近年来，晚期黑色素瘤的临床治疗发生了巨大变化。在2010年之前，美国FDA批准的IV期黑色素瘤治疗方法是大剂量白细胞介素2和达卡巴嗪，这两种药物都是根据II期临床试验数据批准的。2011年，基于III期临床试验中总体生存率的改善，FDA批准了两种疗法用于不可切除的III期和IV期黑色素瘤。伊匹木单抗（Yervoy）是靶向CTLA-4的单克隆抗体，可增强T细胞的产生和复制。Vemurafenib（Zelboraf）是靶向治疗，可用于治疗BRAFV600E突变的黑色素瘤。
达拉非尼（Tafinlar）是FDA在2013年3月批准的两种药物之一，为仍然有限的抗转移性黑素瘤药库增加了另一种武器。达拉非尼被指定用于BRAFV600E突变的转移性黑色素瘤中（GlaxoSmithKline，2014）。尽管它与维罗非尼具有相似的适应症和相似的靶标，但达拉非尼的副作用和剂量却不同。
BRAF是一种癌基因。包括V600E在内的BRAF的突变形式导致组成型激活的BRAF激酶，可刺激肿瘤生长。BRAF突变发生在大约50％至60％的黑色素瘤中；携带BRAF突变的黑色素瘤约有95％被表征为具有BRAFV600E突变（Hocker＆Tsao，2007）。确实发生了其他BRAF突变，但发生率低得多。达拉非尼是一种激酶抑制剂，可抑制BRAFV600E突变阳性的黑色素瘤。需要强调的是，BRAF患者不应该使用达拉非尼野生型黑色素瘤，因为体外研究表明，暴露于BRAF抑制剂后对未突变的BRAF黑色素瘤具有增殖作用。
达拉非尼的推荐剂量为每天两次口服150 mg；应空腹服用药物（饭前1小时或饭后2小时）。达拉非尼被CYP2C8和CYP3A4代谢。达拉非尼会诱导CYP3A4，因此可能会通过降低底物的生物利用度来改变通过该途径代谢的其他药物的代谢。晚期黑色素瘤患者应特别注意地塞米松，华法林和激素类避孕药。此外，降低上消化道胃pH值的药物（如质子泵抑制剂）可能会降低达拉非尼的生物利用度。高级从业者应在开始使用达拉非尼治疗之前评估患者的药物清单，并在适当时启动药物替代。
在一项招募184名患有BRAFV600E或V600K突变的实体瘤患者的I期剂量递增试验中，建议每天两次两次150 mg的剂量（Falchook等人，2012）。在此剂量水平，整体响应率被认为在69％BRAFV600E突变的黑素瘤（36例）和78％的BRAFV600K突变黑素瘤（27例），在50％和56％，分别为（Falchook等确认等人，2012年）。患有BRAF突变的患者中位无复发生存期为5.5个月。尽管未确定最大耐受剂量，但由于存在接近最大的药效学作用，并且在每天两次超过200 mg的剂量下发现毒性增加，因此II期试验选择了每天两次的150 mg剂量。
BREAK-2是一项多中心单臂II期临床试验，纳入了92例经中心确诊的BRAFV600E或V600K突变的转移性黑色素瘤患者（Ascierto等，2013）。有脑转移的患者被排除在本试验之外，而允许事先治疗。使用每天两次的150mg剂量。在V600E突变组中，有45（59％）位患者报告了确诊的应答；在V600K突变组中，有2名（13％）患者证实了部分反应的确诊（研究者评估）。据报道，分别有16％和44％的患者病情稳定。V600E和V600K突变组的中位无进展生存期（PFS）分别为6.3和4.5个月；中位总生存期分别为13.1和12.9个月（Ascierto等，2013）。
BREAK-MB是一项多中心开放标签II期临床试验，招募了BRAF患者V600E或V600K突变的转移性黑色素瘤和脑转移（Long等，2012）。总共172例患者被随机分为两组：A组包括未接受脑指导治疗的患者，而B组包括经脑指导治疗后疾病进展的患者。两组患者每天两次接受150 mg 达拉非尼，直至疾病进展，不可接受的毒性或死亡。A组和B组中，V600E突变患者的总体颅内反应率分别为39.2％和30.8％，另外稳定的疾病发生率分别为42％和58％。在队列A和B中，V600K突变患者的总体颅内反应率分别为6.7％和22.2％，另外稳定的疾病发生率分别为27％和28％（Long等，2012）。
最后，BREAK-3是一项大型的多中心开放标签随机III期临床试验，该试验招募了先前未经治疗（除白介素2以外）BRAFV600E突变的IV期黑色素瘤的患者（Hauschild等，2012）。共有250名患者被随机分配接受150毫克达拉非尼每天两次或达卡巴嗪1,000毫克/米2的治疗每21天；随机分配到达卡巴嗪组的患者可以进行交叉。排除瓣膜异常或左心室射血分数异常的患者。当达到主要研究目标时，便进行了初步分析。达拉非尼的中位PFS为5.1个月，达卡巴嗪的中位PFS为2.7个月；ORR分别为50％和7％，在另外42％和48％的患者中观察到稳定的疾病，与OS改善39％有关，有利于达拉非尼（Hauschild等人，2012）。6个月后的最新分析显示，达拉非尼的PFS为6.9个月，达卡巴嗪的PFS为2.7个月；达卡巴嗪后转用达拉非尼的患者的PFS为4.3个月（Hauschild等，2013）。微信扫描下方二维码了解更多：
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