曲美替尼(Trametinib)对复发/难治性白血病患者的活性

　　RAS / RAF / MAPK激活在髓样恶性肿瘤中很常见。曲美替尼（Trametinib）是一种MEK1 / MEK2抑制剂，在低纳摩尔浓度下对多种髓样细胞系具有活性，因此对复发/难治性白血病患者的安全性和临床活性进行了评估。

　　这项1/2期研究招募了患有NRAS或KRAS突变的任何复发/难治性白血病（1期）和复发/难治性急性髓系白血病（AML）或高危骨髓增生异常综合征（MDS）的患者；RAS野生型（或未知突变状态）AML，MDS或慢性粒细胞性白血病（CMML）；或带有NRAS或KRAS突变的CMML（分别是第2期的队列1、2和3）。曲美替尼的推荐2期阶段剂量为2 mg，每天一次。

　　结果：

　　常报告的与治疗相关的不良事件是腹泻，皮疹，恶心和丙氨酸转氨酶升高。队列1、2和3的总体缓解率分别为20％，3％和27％，表明在RAS突变的髓样恶性肿瘤中存在优先活性。与其他曲美替尼研究的结果相似，曲美替尼的重复周期具有良好的耐受性，具有可控或可逆的毒性。

　　结论：

　　曲美替尼针对RAS突变的髓样恶性肿瘤的选择性单药活性证实了其治疗潜力。基于对突变和信号在髓样恶性肿瘤中的分层作用的更好理解的组合策略可能会改善应答率和持续时间。

　　这是将MEK1 / MEK2抑制剂的临床反应与骨髓恶性肿瘤中RAS突变联系起来的第一项研究。在复发/难治性环境中，单药曲美替尼活性强调了RAS突变的髓样恶性肿瘤中MAPK信号传导的相关性。尽管在CMML队列中看到了最强的活动，但是由于应计进度缓慢，该队列的早期关闭削弱了对活动的更可靠的评估。PK评估表明，曲美替尼谷浓度高于RP2D的临床前研究预测的有效生物浓度。这些结果与转移性黑色素瘤中曲美替尼的活性一致，后者在具有BRAF突变的患者亚组中观察到大多数活性。

　　通过适当的剂量调整和对症治疗可以控制不良事件。腹泻是经常发生的，但很少需要因腹泻而中断或停药。尽管降低LVEF值得关注，但只有6％的患者经历了3级或4级事件。眼毒性是有限的，没有报道RVO或CSR事件。在与治疗相关的肝酶明显升高的一半患者中，曲美替尼也已成功恢复。

　　NRAS或KRAS突变患者之间的反应与具有相关突变的AML / MDS中其他激酶抑制剂的反应相当。但是，患者中更高的应答率RAS突变并没有转化为那些有生存益处RAS突变或那些谁回答。有限的反应持续时间表明激酶突变（如RAS）在白血病发生过程中较晚出现。AML基因组的最新研究支持了这一点。考虑到本研究中的许多患者对多种疗法均无效，因此很可能在治疗开始时就存在多个对MAPK激活具有可变依赖性的亚克隆。这项研究中缺少RAS等位基因负荷数据限制了对此类亚克隆的明确评估。目前正在研究是否对曲美替尼失去反应时是否出现RAS基因的其他突变或互补途径。

　　由于表观遗传突变被认为是髓样白血病中的“早期”突变，因此带有MEK抑制剂的表观遗传调节剂（例如，低甲基化剂）可以潜在地改善反应的速度和持续时间。次甲基化剂加FLT3抑制剂在FLT3突变的AML中有希望的活性支持了这一观点。由于次甲基化剂（即地西他滨和5-阿扎胞苷）已被批准用于MDS，CMML和AML的一线治疗（老年患者），因此，此类组合试验最好在一线进行，以发挥最大作用。

　　总之，曲美替尼（Trametinib）已显示出具有RAS突变的髓样恶性肿瘤患者的单药活性。基于对髓样恶性肿瘤中突变事件的层次重要性的更好理解以及在前线治疗中使用的治疗组合可能会扩展和扩展曲美替尼在髓样恶性肿瘤中的作用。微信扫描下方二维码了解更多：