曲美替尼(Mekinist)的心血管效应

　　MEK抑制剂曲美替尼（Mekinist）于2013年获得批准，用于治疗具有BRAF V600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤，BRAF V600E突变是黑色素瘤中最常见的致病突变。曲美替尼阻断ERK1 / 2的活化，抑制黑色素瘤中的细胞增殖。ERK1 / 2还可以防止小鼠模型受到多种类型的心脏损害。曲美替尼改善了黑色素瘤患者的生存率，但出现了无法预料的心脏毒性证据。在这里，我们描述了转移性黑色素瘤患者的曲美替尼治疗后发生急性收缩性心力衰竭的病例，并介绍了由该病例引起的文献复习结果。

　　一名无心脏病史的患者出现6.5毫米皮肤病变，被发现患有转移性BRAF V600E黑色素瘤。与曲美替尼和BRAF抑制剂达拉非尼联合治疗，开始了。患者的治疗前射血分数为55-60％。他的EF在13天后下降，在治疗1个月后下降了40％。开始曲美替尼两个月后，他出现呼吸困难和疲劳。我们在电子病历中进行了图表审查。我们使用曲美替尼/不良反应以及（“心力衰竭”或“左心功能不全”或高血压或心脏毒性或死亡率）进行PubMed搜索。我们还查询了FDA不良事件报告系统，以查询2013年1月1日至2017年7月20日期间与曲美替尼相关的心肌病，射血分数降低和左心功能不全的报道。文献检索检索到19篇文章，包括临床试验和病例报告。MEK抑制剂曲美替尼的早期临床经验表明，其心脏毒性可能会损害其临床疗效。需要对人和动物进行进一步研究，以确定这种不良反应的程度及其潜在机制。

　　曲美替尼是酪氨酸激酶促分裂原活化蛋白激酶激酶1和2（MEK 1和MEK 2）的高度选择性抑制剂。与BRAF抑制剂dabrafenib联合使用，曲美替尼可以延长带有BRAF基因第600密码子（BRAF V600）激活突变的黑色素瘤患者的寿命[1]。2017年6月，dabrafenib和曲美替尼的组合也获得了FDA批准用于治疗BRAF V600突变型非小细胞肺癌。在众多临床试验中，积极探索其在包括肾癌和乳腺癌在内的其他肿瘤类型中的疗效。曲美替尼通常具有良好的耐受性，尽管可能与对心血管系统的不良影响（包括心肌病和高血压）相关。在此，我们报道了接受曲美替尼治疗1个月后出现收缩性心力衰竭的BRAF V600突变型黑色素瘤患者。

　　我们的评价表明，心肌病是与曲美替尼相关的最严重不良事件，尽管高血压也有副作用，而且可能更常见。一份病例报告讨论了一名接受曲美替尼治疗神经母细胞瘤的11岁儿童。他的EF在治疗前为74％，但在开始接受曲美替尼治疗后的第13天，在他的首次监测超声心动图上下降至45％。当患者出现呼吸急促时，曲美替尼随后在治疗开始后15天停止治疗。退出曲美替尼后的37天，他的EF几乎恢复正常。另一个案例研究描述了一名接受曲美替尼治疗NRAS突变（Q6IE）转移性黑色素瘤的32岁患者。他因咳嗽和呼吸困难而到医院就诊。随后，他发展为心动过速，低血压，并开始缺氧。他需要使用米力农进行插管，血管加压药和正性肌力支持。他的超声心动图显示EF为11％。停用曲美替尼后，他的EF适度增加到18％。但是，此后不久因脑转移而死亡。

　　几项临床试验证明了曲美替尼引起的心脏毒性。曲美替尼（Mekinist）用于治疗晚期黑色素瘤的1期剂量递增试验表明，在7％（6/97）的受试者中EF降低。进行了一项1B期临床试验，以评估曲美替尼和吉西他滨用于治疗实体瘤和低ECOG表现状态的患者的安全性和剂量。在该试验中，有31名患者中有8名患者由于毒性而终止了曲美替尼和/或吉西他滨的治疗。在2 mg剂量组中，一名患者的EF降低，在降低剂量后有所改善。EF恢复后，恢复完整的治疗剂量。然而，患者随后发展出与心力衰竭症状相关的复发性左心室收缩功能障碍，并且曲美替尼完全停止使用。

　　曲美替尼（Mekinist）和吉西他滨用于胰腺癌的2期试验报告说，有10％的受试者发生了不良的心脏事件。3％的受试者患有3级心脏事件。这些事件的性质未指定。2期试验的曲美替尼和达拉非尼在非小细胞肺癌中识别出9％（8/93）的受试者患有新发的心肌病，尽管这些数据未包括在已发表的中期分析中，但仍需在入组患者中停用5％。在曲美替尼治疗黑素瘤的另一项2期试验中，有3％（3/97）的患者发展为3级心肌病。微信扫描下方二维码了解更多：