曲美替尼Trametinib联合oHSV提高了抗肿瘤疗效

　　与其他受益于治疗进步的癌症相比，胶质母细胞瘤(GBMs)仍然对传统疗法有抵抗性，患者的预后仍然不佳。溶瘤细胞的HSV(oHSV)治疗已成为一个有吸引力的治疗选择therapy-resistant癌症，和几个溶瘤细胞的载体的安全性和有效性目前正在调查病人诊断为GBM.的这些进步，研究病毒的影响化疗的设置很重要指导研究者和临床医生如何治疗效益最大化而减少毒性。

　　曲美替尼（Trametinib）(Trametinib)是fda批准的一种MEK1/2激酶抑制剂，用于BRAFV600E/K突变的转移性黑色素瘤患者的治疗，可以单独治疗，也可以与达拉非尼联合治疗。虽然RAF突变在胶质母细胞瘤中是罕见的事件，但通过神经纤维蛋白1(NF1)或上游受体酪氨酸激酶的丢失或突变而激活RAS-RAF-MEK-ERK信号级联在这些肿瘤中是常见的事件，因此靶向该通路可能是有益的。然而，曲美替尼（Trametinib）较差的CNS穿透性限制了其在颅内恶性肿瘤的临床应用　　

　　除了肿瘤细胞，巨噬细胞也被证明在感染期间依赖激活的MEK/ERK信号通路，特别是在脂多糖诱导的促炎症反应的背景下。有趣的是，oHSV治疗胶质瘤已被证明可诱导巨噬细胞浸润到肿瘤床，导致它们激活和释放促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子(TNFα)。　　

　　在这种背景下，巨噬细胞已经显示出促进肿瘤生长、侵袭和血管生成的潜力，并导致病毒清除。据我们所知，曲美替尼（Trametinib）联合oHSV治疗颅内GBM的影响尚未被探索。　　

　　在本研究中，我们发现oHSV治疗增加了曲美替尼（Trametinib）的血脑屏障(BBB)渗透。在3种不同的动物模型中，曲美替尼（Trametinib）联合oHSV提高了抗肿瘤疗效。有趣的是，尽管促炎因子TNFα的分泌减少，联合治疗提高了同基因小鼠模型的抗肿瘤免疫。　　

　　据我们所知，这是第一个调查oHSV治疗对中枢神经系统药物渗透影响的报告，并暗示利用溶瘤病毒增强血脑屏障不渗透药物的输送。详情请扫码咨询：