背景：
胶质瘤细胞利用RAS-RAF-MEK-ERK信号通路的高激活促进其生长和逃避凋亡。MEK在肿瘤细胞中的激活可以增加icp34.5缺失的单纯疱疹病毒1型(HSV-1)的复制，但矛盾的是，它在肿瘤相关巨噬细胞中的激活促进了一种可抑制病毒复制和繁殖的促炎信号。在这里，我们研究了阻断MEK信号通路与溶瘤性HSV-1(oHSV)联合治疗脑肿瘤的作用。
方法：
用感染的胶质瘤细胞与曲美替尼（Trametinib）处理或不处理的小胶质细胞或巨噬细胞共培养，检测曲美替尼（Trametinib）对巨噬细胞/小胶质细胞的影响。采用酶联免疫吸附试验、westernblotting和流式细胞术评价联合治疗的效果。用小鼠血浆和脑组织的药代动力学(PK)分析来评价曲美替尼（Trametinib）给药到中枢神经系统。用人、小鼠颅内胶质瘤免疫缺陷和免疫耐受小鼠来评价其抗肿瘤效果。
结果：
溶瘤HSV治疗挽救了曲美替尼（Trametinib）介导的神经胶质瘤中丝裂原激活蛋白激酶信号通路的反馈重新激活。在体内，PK分析显示oHSV治疗后曲美替尼（Trametinib）血脑屏障穿透增强。
使用MEK激酶抑制剂曲美替尼（Trametinib）(trametinib)治疗，oHSV治疗后，小胶质细胞和巨噬细胞来源的肿瘤坏死因子α(TNFα)分泌显著减少，并增加了胶质瘤小鼠的生存。尽管在体内观察到TNFα的产生减少，联合治疗激活了CD8+t细胞介导的免疫，并增加了胶质瘤免疫小鼠模型的生存。
结论：
本研究为oHSV联合曲美替尼（Trametinib）治疗脑肿瘤提供了理论依据。详情请扫码咨询：
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