达拉非尼联合使用曲美替尼

　　尽管BRAFi是第一种在转移性黑色素瘤中取得显著疗效的药物，但其获得的耐药性的频繁发展限制了它们的有益作用，而约15％的患者根本没有反应。因此，要优化这些药物的疗效并最大程度地减少治疗失败，仍然有几个挑战需要解决。BRAFi对靶向治疗的耐药性是MAPK通路重新激活的结果，将PFS获益限制在6-8个月。还建议BRAF抑制剂通过缺乏BRAF突变的细胞中MAPK途径的反常激活来诱导继发性原发性肿瘤的发展。

　　据估计，MAPK途径在BRAFi耐药性形成中的关键作用产生了一个假设，即MEK抑制剂阻断MAPK途径可能会提高BRAFi的疗效。这导致了BRAF抑制剂达拉非尼与MEK抑制剂曲美替尼的首次组合治疗。曲美替尼是一种针对MAPK途径中BRAF下游激酶的MEK1/ 2抑制剂，在BRAF突变的黑色素瘤的单药治疗中也很活跃，但疗效低于BRAF抑制剂。与达拉非尼相反，曲美替尼的代谢主要是非肝性的，涉及脱乙酰基以及包括氧化和葡萄糖醛酸化在内的二级修饰。曲美替尼似乎对CYP同工酶或转运蛋白没有明显的抑制活性，因此限制了与达拉非尼相互作用的可能性。

　　联合治疗的功效已在不同方案中进行了测试，包括两种药物的同步启动和顺序启动。已经显示，在BRAF抑制剂上进展后，单一药物对MEK的抑制作用在黑素瘤患者中价值有限。相反，当首先给予该药物，然后开始达拉非尼时，对MEK抑制的反应率更高。然而，所有序贯治疗方案均显示出低于两种药物同步开始治疗的效果。

　　从分析上说，I / II期研究探索了达拉非尼和曲美替尼联合治疗BRAFV600E/K突变的晚期黑色素瘤患者的疗效。将每天两次150 mg的达布拉非和每天2 mg的曲美替尼的联合治疗与每天两次150 mg的达布拉非的单药治疗进行比较。与达拉非尼单药治疗相比，在联合治疗组中观察到显着更高的缓解率（76％比54％，P= 0.03）和PFS延长。此外，联合治疗与cSCC发生率降低有关（7％对19％），而发热在联合治疗组中更为频繁（71％对26％）。基于这些令人鼓舞的数据，美国食品药品监督管理局批准了达布拉非尼和曲美替尼联合治疗转移性黑色素瘤的治疗。随后，两项III期试验的结果进一步证明了联合治疗方案的优越性。在COMBI-V研究中，将34例达拉非尼加曲美替尼与维拉非尼加安慰剂作为BRAF的一线治疗药物进行了比较突变性转移性黑色素瘤。由于在预先计划的中期分析中，联合治疗被认为具有明显优势，因此该研究被提前终止。详细地讲，接受联合治疗的患者的OS更长（未达到OS中位vs. 17.2个月），PFS更长（11.4 vs 7.3个月； HR 0.56 [95％CI 0.46-0.69]；P<0.001），反应延长持续时间（13.8 vs 7.5个月）和更高的回应率（64％vs 51％；P<0.001）。然后，在349个事件中进行了最后一次数据截断，与维莫非尼相比，联合治疗与2年OS较高（分别为51％和38％），中位OS较高（25.6 vs 18.0个月（HR 0.66； HR = 66.0）有关。P<0.001），PFS延长（12.6 vs 7.3个月，HR 0.61；P<0.001），并改善ORR和深度响应。基线时具有良好的预后特征，与持久应答和OS延长有关：乳酸脱氢酶，2年OS率为66％，中位PFS为17.5个月，早期黑色素瘤，转移部位少。

　　此外，这项研究表明，达拉非尼联合曲美替尼联合治疗不会导致生活质量下降，与采用BRAF抑制剂维罗非尼的单药治疗相比，明显增加了获益。后一个发现在临床实践中具有高度相关性，因为除了获得生存益处外，将与疾病相关的症状和与药物相关的AE降到最低也是追求的目标。

　　在第二项III期研究中，未经治疗的BRAF突变患者COMBI-D被随机分配接受达拉非尼和曲美替尼或达拉非尼加安慰剂治疗。联合治疗组的中位OS为25.1个月（95％CI为19.2到未达到），而单一疗法组为18.7个月（15.2-23.7 95％CI），而联合治疗的1年和2年生存率也更高团体。在接受达拉非尼联合治疗的患者中，有87％经历了与治疗有关的AE，而达拉非尼组中则为90％。发热是联合治疗组中常见的AE（52％），而单一疗法组是过度角化（33％），而两组的3或4级AE相似（32％和31％）。

　　最后，一项正在进行的III期随机，双盲和安慰剂对照试验（COMBI-AD）评估了达拉非尼加曲美替尼联合作为手术切除术后高危BRAF突变阳性的辅助疗法的疗效。

　　由于靶向疗法对免疫系统具有重要作用，因此将BRAF或MEK抑制剂与免疫疗法结合的可能性是一种有趣的方法。但是，第一阶段的数据显示，维拉非尼和伊匹木单抗联合给药可增加肝毒性（尽管达拉非尼加伊匹木单抗尚无报道），而依匹木单抗加达拉非尼和曲美替尼的三联疗法则增加了肠穿孔的风险。抗PD-1 / PD-L1药物的开发似乎比ipilimumab更有效且毒性更低，这再次提出了将BRAF或MEK联合使用的可能性抑制剂。实际上，I期研究报告了在临床IIIC期或IV期黑色素瘤患者中抗PD-L1抗体MEDI14736（durvolumab）与达拉非尼和曲美替尼联合使用的数据。三重组合的ORR为69％，疾病控制率为100％，也显示出可控的安全性。但是，需要更长的随访时间来确定三联药物组合的疗效和安全性。微信扫描下方二维码了解更多：