达拉非尼dabrafenib对QTc间期的影响被评估

　　目标：　　

　　在BRAFv600突变肿瘤患者中，反复口服超剂量BRAF抑制剂dabrafenib对QTc间期的影响被评估。　　

　　方法：　　

　　该一期多中心2部分研究(BRF113773/NCT01738451)的第1部分评估了达拉非尼225或300mg每日两次的安全性/耐受性(BID)，以告知第2部分的给药剂量。病人在第2部分中获得dabrafenib量匹配的安慰剂−1天，单量300毫克剂量dabrafenib1天，300毫克投标天2到7，和300毫克8天(早上)，其次是24h霍尔特心电图监测和药物动力学样本收集每天的剂量。药代动力学/药效学分析评估了达拉非尼联合代谢物对QTc间期的影响。　　

　　结果：　　

　　第1部分(n=12)确定了第2部分的超治疗剂量，300mgBID。31例患者完成第二部分。平均最大δδqtcf出现在第8天、给药后10h(2.86msec;90%CI，−1.36到7.07)。分类分析显示没有安慰剂和达拉非尼异常值(增加>60msec;QTcF>500毫秒)。　　

　　第1天达拉非尼300mgCmax和AUC(0-∞)比单剂量150mg高约2倍。300mgBID条件下第8天的AUC(0‐τ)比150mgBID条件下高出约2.7倍。达拉非尼代谢物也显示出类似的趋势。药代动力学/药效学建模/模拟显示，QTc的中位数增加<5msec(90%CI上，<10msec)。在超剂量治疗中没有发生意外的毒性反应。　　

　　结论：　　

　　重复口服300mgBID剂量的达拉非尼对QTc间期没有临床相关影响，也没有新的安全信号。　　

　　丝裂原激活蛋白激酶途径，由信号转导级联蛋白RAS、RAF、MEK和ERK组成，已知在许多人类癌症的增殖中发挥关键作用。Dabrafenib是一种BRAF抑制剂，批准剂量为150mg，每日两次(BID)，用于治疗不可切除或转移性BRAFV600E/k突变黑色素瘤，伴或不伴曲美替尼。在这一患者群体中，关键的2期和3期临床试验显示，与BRAF抑制剂单药治疗相比，达拉非尼和曲美替尼联合治疗可显著延长无进展生存期和提高总生存期。此外，随着随访时间的延长，一些患者的长期临床效益和耐受性已经得到证实。　　

　　Dabrafenib通过CYP2C8和CYP3A4介导的氧化作用形成羟基Dabrafenib，羟基Dabrafenib再被CYP3A4氧化为羧基Dabrafenib。Carboxy‐dabrafenib可以通过非酶过程脱羧形成去甲基‐dabrafenib，它也被CYP3A44代谢。　　

　　羟基dabrafenib的药代动力学(PK)与其母体dabrafenib相似，具有相似的半衰期(10小时)，而羧基和去甲基代谢物则显示出更长的半衰期(21-22小时)，并在重复给药4后积累。基于全身暴露、相对效价和PK特性，羟基和去甲基的dabrafenib都可能影响到dabrafenib4的临床活性。单次给药达拉非尼后，暴露呈剂量成比例增加。重复给药后的剂量增加小于剂量比例，可能与自身代谢的诱导有关，平均累积比为0.73。　　

　　治疗药物的促心律失常效应导致非抗心律失常药物(如特非那定、西沙必利)退出市场，导致监管机构提高了对赞助商的期望，要求他们在获得监管机构批准之前评估正在开发的药物的潜在心血管效应。虽然BRAF抑制剂(如vemurafenib，sorafenib)的心脏毒性并不常见，但临床研究表明这类药物与QT延长相关。基于对达拉非尼潜在心血管效应的临床前心脏安全性评估(即，hERG复极抑制试验，在狗和大鼠的心脏效应研究)，QT延长的风险在人类中被评估为低的;然而，还需要进一步的临床研究。　　

　　本研究评估了反复口服达拉非尼300mgBID对BRAFv600突变肿瘤患者QTc间期的影响。研究人员还评估了达拉非尼血浆浓度及其代谢产物(即羟基达拉非尼、羧基达拉非尼、去甲基达拉非尼)与QT间期之间的潜在关系。详情请扫码咨询：