达拉非尼dabrafenib对QTcF或QTcI延长没有相关影响

　　这项研究评估了dabrafenib诱导BRAFv600突变肿瘤患者治疗上暴露的QT延长的风险。在计划这项研究时，我们认为在健康志愿者中进行完整的QT研究是不合适的，如ICHE14指南中所述。达拉非尼是CYP3A4的底物和诱导剂，在重复给药后在人体中具有非线性的药代动力学，可能是由于其自身代谢的诱导。此外，由于达拉非尼的一些代谢物是活跃的，并且随着时间的推移暴露在其中一些代谢物中会增加，在健康志愿者中进行的多剂量研究被排除了。ICHE14指南指出，QT研究的给药时间应足以表征药物及其活性代谢物在相关浓度下的作用。考虑到代谢物的半衰期很长，该研究被设计为重复给药后的平行组，以最大限度地暴露在BRAF突变肿瘤患者中，避免延迟积极治疗。　　

　　考虑到在晚期癌症患者中设计和实施QTc研究的困难，以及对疾病快速进展的患者潜在的积极治疗可能会延迟很短的时间，阳性对照(如莫西沙星)不包括在内。此外，研究时间限制在8天以内，以便在最大或接近最大剂量代谢产物暴露时测量QTc变化。ICH指南中的其他关键指令也被纳入其中，包括使用超治疗剂量、基线时时间匹配的心电图、三次ECG以减少变异、ECG评估时的安慰剂对照和PK收集(用于确定潜在的浓度-反应关系)。第1部分所展示的达拉非尼的安全性允许在癌症患者中使用超治疗剂量。　　

　　此外，由于达拉非尼是CYP3A4和CYP2C8的底物，联合使用这两种酶的强抑制剂已显示出达拉非尼及其一些活性代谢物暴露增加4，21；因此，需要在较高剂量达拉非尼暴露时评估QT延长的可能性。此外，虽然没有临床相关性，但当达拉非尼与曲美替尼4联合使用时，达拉非尼的AUC增加23%，去甲基达拉非尼的AUC增加33%。　　

　　研究结果表明，在研究第1天或第8天，与安慰剂相比，达拉非尼300mg对QT间期没有相关影响。QTcI校正公式进一步支持心脏复极无相关改变，其作为心率变化校正因子优于QTcF。达拉非尼对研究第1天和第8天的平均心率有治疗作用。　　

　　在第2部分研究的第1天，达拉非尼300mg的剂量达到了C最大值(3704ngml−1)，大约是此前报道的单次达拉非尼150mg剂量的2.2倍(1/2期研究BRF113220，D部分；1669ngml−1)22；同样，第2部分第1天给药300mg后，几何平均AUC(0-∞)从0到∞(AUC(0-∞))比之前观察到的单次150mg剂量的dabrafenibAUC(0-∞)值高出2.5倍(BRF113220，D部分；7291nghml−1)。　　

　　这些结果与单次剂量≤300mg的达拉非尼暴露剂量比例增加一致。到第8天时，达拉非尼的血浆浓度很可能不是稳定状态。然而，几何平均数AUC从零到最后的时候可量化的浓度(AUC(0-τ))在8天在第2部分中大约是2.7~3倍大于应承担的几何平均数AUC值(0-τ)之前观察后管理dabrafenib150毫克竞购≥21天(第三阶段研究打破3/BRF113683应承担的；BRF113220)22、23。　　

　　虽然初步评估是在∆QTc上进行的，但充足性分析表明，无论是Bazett还是Fridericia校正方法都没有充分纠正R‐R变化。因此，达拉非尼浓度及其代谢产物对QTc间期的影响可以通过人群衍生QT间期校正(QTcPi)直接确定，其中包括了患者间的变异。暴露QTc模型包括个体化校正和双余弦函数来描述QTc区间内的昼夜节律。达拉非尼和去甲基达拉非尼影响QTc间期:较高的达拉非尼浓度与较低的QTc相关，而较高的去甲基达拉非尼浓度与较高的QTc相关。　　

　　从平均∆QTcPi和平均dabrafenib，羟基dabrafenib，羧基dabrafenib和去甲基dabrafenib浓度相对于名义时间来看，可能存在影响的延迟(滞后)。然而，作为最终模型充分地描述了数据没有延迟的影响，可以得出的结论是，明显的滞后是由于相互作用的两种不同的人际关系，较高的dabrafenib最初浓度降低高职院校学前教育专业和高desmethyldabrafenib浓度。随后提高高职院校学前教育专业最终的混合效应模型预测，中位数∆QTc在最大观测到的去甲基达拉非尼和相关的达拉非尼浓度为3.32msec(90%CI，−2.10-8.91msec)。在给予超过治疗剂量的dabrafenib300mgBID后，QTc的中位升高<5msec，90%CI的上限<10msec。　

　　报道的大多数AEs与达拉非尼4，24已知的AE曲线一致，未观察到新的安全信号。　　

　　选定的达拉非尼方案为300mgBID，8天内达到超治疗浓度。与安慰剂相比，达拉非尼对QTcF或QTcI延长没有相关影响，这是基于在超过治疗剂量下，代表达拉非尼及其代谢物的最大血浆浓度的心电图测量。　　

　　达拉非尼(Dabrafenib)与曲美替尼(trametinib)合用，用于BRAFV600E或v600k突变的不可切除黑色素瘤或转移性黑色素瘤的治疗，这是美国食品和药物管理局(FDA)批准的测试。一项单独的QT专用研究也评估了曲美替尼的心率校正QT延长潜能，未检测到临床相关的QTc延长。总的来说，这些结果证实，当达拉非尼作为单一药物或与曲美替尼联合使用时，达拉非尼治疗BRAF突变肿瘤患者QTc延长的潜在风险较低。　　

　　评估QTc在肿瘤学中的作用所面临的挑战已被广泛讨论，在不可能进行彻底QT研究的情况下，已经开发了不同的方法来检测QTc/QT间期的影响25。最近的一份出版物描述了如何使用一种综合的非临床和临床评估药物对QT间期和其他心脏参数的影响，包括对目标患者人群心脏去极化和复极化的评估，有可能消除独立的QT研究的需要。　　

　　ecg的集合在多个时间点下严格控制设置目标广泛的剂量在早期阶段1/2研究药物的开发过程中是至关重要的，以确保足够的信息用于评估药物延长concentration-related影响高职院校学前教育专业。在2012年首次提交的药物包中，对达拉非尼也采用了类似的方法，但这些数据被认为不足以排除QT延长的可能性。　　

　　暴露-反应分析是根据首次进入人体(FTIH)研究的数据进行的，目的是利用非线性混合效应模型，确定达拉非尼及其每一种代谢物的QTc间隔和时间匹配血浆浓度之间的关系。提示达拉非尼对QTcP无影响(P为估计校正因子)，达拉非尼给药300mgBID后，预测代谢物QTcP的中位变化≤5.5msec。FTIH研究是用明胶胶囊进行的，并探索了广泛的剂量；然而，在达拉非尼的研发过程中，早期研究中使用的明胶胶囊(如FTIH)被羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊所取代，这提供了更好的稳定性，并延长了保质期。与单次口服剂量的明胶胶囊相比，达拉非尼在HPMC胶囊中的相对生物利用度为1.80。　　

　　因此，来自FTIH研究的数据，评估了达拉非尼在明胶胶囊中高达300mgBID的剂量，并没有提供安全性、耐受性和PK分析，以应对300mgBID给药后HPMC胶囊可能出现的更高的暴露。在2012年首次提交时，针对达拉非尼的QT研究已经设计和计划，FDA要求将该试验作为上市后的要求完成。目前的研究说明了如何修改研究设计，以便在数据不足而无法进行稳健的浓度-QTc分析的情况下，成功评估抗癌药物的QTc风险，如前所述。详情请扫码咨询：