曲美替尼Trametinib不会诱导血小板功能障碍

　　MEK抑制剂cobimetinib和曲美替尼与BRAF抑制剂联合使用治疗转移性黑色素瘤，但与单独使用BRAF抑制剂相比，会增加出血率。血小板表达MAPK信号级联的几个成员，包括MEK1和MEK2、ERK1和ERK2，但它们在血小板功能和止血中的作用是模糊的，因为之前的报道是相互矛盾的。因此，目前尚不清楚MEK抑制剂是否可能导致血小板功能障碍并导致出血增加。在本研究中，我们对cobimetinib和曲美替尼进行了体外药理表征，以研究MEK抑制剂引起血小板功能障碍的可能性。　　

　　我们报道，虽然cobimetinib和曲美替尼都是血小板MEK活性的强效抑制剂，但曲美替尼治疗并没有改变血小板功能。用柯比美替尼治疗可抑制血小板聚集、整合素激活、α-颗粒分泌和粘附，但仅在超药物浓度下有效。我们发现高浓度cobimetinib的抑制作用与脱靶抑制Akt和PKC有关。在体外流动条件下，这两种抑制剂都没有改变胶原的血栓形成。　　

　　我们的研究结果表明，当MEK活性被完全抑制时，血小板能够正常工作，这表明MEK活性对于正常血小板功能是必不可少的。我们的结论是，MEK抑制剂cobimetinib和曲美替尼不会诱导血小板功能障碍，因此不太可能导致MEK抑制剂治疗期间报告的出血发生率增加。　　

　　蛋白激酶介导了血小板活化中的许多关键信号事件，并使其在原发性止血中发挥作用。虽然血小板激酶还没有被成功地用于抗血小板治疗，许多激酶抑制剂现在被用于治疗其他疾病，包括癌症。一些癌症疗法的目标是激酶，也存在于血小板，可导致血小板功能障碍和增加出血事件的风险。达沙替尼(Src)、伊布鲁替尼(Btk)和伊马替尼(Bcr-Abl)均可通过抑制血小板激酶引起血小板功能障碍，而idelalisib(PI3K,P110δ)等药物可抑制血小板激酶而不增加出血风险。这就需要控制出血风险的策略，如在手术前禁止使用抗血小板药物或停止治疗。　　

　　MEK抑制剂trametinib和cobimetinib分别于2013年和2015年被批准用于转移性黑色素瘤的治疗，以及在几种癌症中上调的靶向MAPK信号。在评价曲美替尼或cobimetinib的多项临床试验中，MEK抑制剂加BRAF抑制剂dabrafinib与dabrafinib加安慰剂相比，出血率增加。在大多数病例中，研究者认为这些事件与治疗无关，然而有一例颅内出血归因于治疗而不是肿瘤细胞。鉴于MEK在血小板功能和原发性止血中的作用不明确，目前尚不清楚药物诱导的血小板功能障碍是否会加重出血率的增加。　　

　　Cobimetinib和trametinib是高选择性、变构性、非atp竞争性MEK1和2抑制剂。Cobimetinib结合磷酸化的MEK(MEK1的效力比MEK2高100倍)，而曲美替尼结合非磷酸化的MEK1和2具有类似的效力，尽管两者都抑制下游的ERK信号传导。cobimetinib和trametinib都被用来抑制BRAFV600E/k介导的MEK1激活、磷酸化MEK1活性、ERK的细胞磷酸化和细胞增殖。　　

　　这两种抑制剂对携带BRAFV600E/K突变的转移性黑色素瘤显示出抗肿瘤活性。血小板已知表达MEK1和MEK2及其下游效应器ERK1和ERK2以及p38MAPK(α和β2亚型和低水平的γ和δ亚型)和物MAPKs成员,然而这个途径的作用在血小板功能一直有争议的。在血小板中，ERK2的激活被认为是由MEK1/2介导的，似乎依赖于蛋白激酶C(PKC)。　　

　　药理上使用MAPK抑制剂的研究报道了MAPK信号通路参与vWF/GPIb-IX依赖的血小板聚集，以及调节其他血小板激动剂刺激后的血小板功能反应，包括调节整合素活性和胶原的粘附、扩散和血栓形成。注射MEK抑制剂也能抑制体内血栓形成，并在小鼠血脑屏障血管损伤后引起血栓不稳定。然而,其他研究发现,药物抑制MEK并不抑制血小板聚集或释放的次生介质支持血小板功能和显示常用的MEK抑制剂如PD0325901和其他U0126抑制血小板激酶,可能解释他们的报道对血小板功能的影响。　　

　　在本研究中，我们对曲美替尼Trametinib和可双美替尼在血小板信号传导和功能背景下进行了彻底的药理学表征，以确定MEK抑制剂抑制MEK或确实脱靶抑制其他血小板信号传导过程是否会在体外引起血小板功能障碍。详情请扫码咨询：