曲美替尼(Trametinib)可以安全地抑制GVHD

　　同种异体造血干细胞移植对血液系统恶性肿瘤的疗效受到难以抑制移植物抗宿主病（GVHD）而又不损害移植物抗肿瘤（GVT）作用的限制。我们以前表明RAS / MEK / ERK信号依赖于人类T细胞中的记忆分化，这赋予了对天然T细胞选择性抑制的敏感性。实际上，抗肿瘤MEK抑制剂选择性抑制同种反应性T细胞，而在体外则保留病毒特异性T细胞。

　　在这里，我们表明曲美替尼(Trametinib)，一种经临床批准用于黑色素瘤的MEK抑制剂，可以安全地抑制GVHD，而不会影响体内的GVT作用。曲美替尼延长了GVHD小鼠的生存期，并减弱了GVHD在肠道和皮肤中的症状和病理。它抑制ERK1 / 2磷酸化和供体T细胞的扩增，保留Treg和B细胞。尽管大剂量曲美替尼抑制了骨髓细胞的植入，但小剂量曲美替尼抑制了GVHD，而没有严重的不良事件。值得注意的是，曲美替尼促进了异基因T细胞和P815肿瘤细胞移植小鼠的存活，而在肝脏和脾脏中未观察到残留的P815细胞，而他克莫司导致P815扩增。

　　这些结果证实曲美替尼在体内保留抗肿瘤T细胞的同时选择性抑制了GVHD诱导的T细胞，这使其成为旨在预防或治疗GVHD的转化研究的有希望的候选者。曲美替尼有助于移植异体T细胞和P815肿瘤细胞的小鼠的存活，而在肝脏和脾脏中未观察到残留的P815细胞，而他克莫司导致P815扩增。这些结果证实曲美替尼在体内保留抗肿瘤T细胞的同时选择性抑制了GVHD诱导的T细胞，这使其成为旨在预防或治疗GVHD的转化研究的有希望的候选者。曲美替尼有助于移植异体T细胞和P815肿瘤细胞的小鼠的存活，而在肝脏和脾脏中未观察到残留的P815细胞，而他克莫司导致P815扩增。这些结果证实曲美替尼在体内保留抗肿瘤T细胞的同时选择性抑制了GVHD诱导的T细胞，这使其成为旨在预防或治疗GVHD的转化研究的有希望的候选者。

　　免疫抑制对于造血干细胞移植后安全地实现供体细胞移植至关重要；但是，分离GVHD和GVT效果很困难。基于我们先前对U0126和selumetinib的影响（主要是对人细胞的影响），我们研究了MEK抑制剂曲美替尼是否选择性抑制GVHD，同时在鼠BMT模型中保留了GVT作用。Trametinib选择性地禁止显示ERK1 / 2的磷酸化通过MEK1 / 2的RAF依赖性活化。它被选定，因为它的低的IC50和每天一次给药足以在体内抑制ERK1 / 2磷酸化的事实。

　　我们以前的工作没有检验长期服用MEK的可行性，也没有检验这种剂量是否能显着抑制（而不是延迟发作）GVHD表现。在本研究中，我们最终证明，在多种鼠类BMT模型中，低剂量曲美替尼治疗30天可显着抑制GVHD。曲美替尼抑制T细胞的分化和CD8+T细胞的扩增，同时保留B细胞的植入和Tregs的重组。大剂量曲美替尼破坏了骨髓细胞的植入，尽管低剂量给药未观察到，但仍抑制了GVHD。最后，曲美替尼治疗可保留GVT作用，而他克莫司取消了GVT的作用。由于曲美替尼的抑制作用仅对MEK1 / 2具有特异性，因此这些作用不可能源自其他脱靶相互作用。我们的报告为在药理上保留GVT效应的同时选择性抑制GVHD铺平了道路。微信扫描下方二维码了解更多：