地高辛加曲美替尼(trametinib)疗法可控制黑色素瘤

　　这是第一个涉及卡德内酯和MEK抑制剂联合治疗转移性黑色素瘤的前瞻性研究。BRAF突变型黑色素瘤对BRAF和MEK抑制剂的治疗表现出深刻的反应，而BRAF野生型黑色素瘤的选择较少。在临床前研究中，我们发现，无论BRAF突变状态如何，心甾醇内酯与MEK抑制剂协同促进患者来源的异种移植物的退化。

　　因此，我们对20例晚期难治性BRAF野生型黑色素瘤患者进行了一项1B期研究，使用地高辛0.25 mg和曲美替尼（trametinib）2mg口服，每日一次。最常见的不良反应是皮疹、腹泻、恶心和疲劳。缓解率为4/20或20%，持续2、4、6和8个月。疾病控制率(包括部分反应和稳定的疾病)为13/20或65%的患者，包括5/6或83%的NRAS突变型黑色素瘤患者和8/14或57%的NRAS野生型黑色素瘤患者。病情稳定患者疾病控制时间分别为2、2、2、4、5、6、7、10、10个月。4例患者的异种移植物再现了患者观察到的治疗反应。基于这些试验结果，地高辛联合MEK抑制剂的扩展臂对于免疫治疗难治性或不耐受的NRAS突变转移性黑色素瘤患者是有效的。

　　BRAF突变型黑色素瘤通常对BRAF和/或MEK抑制剂的治疗表现出惊人的反应，而BRAF野生型黑色素瘤通常没有反应。MEK抑制剂曲美替尼使BRAF突变型黑色素瘤患者的无进展生存期比传统化疗方案延长3.3个月，但不影响BRAF野生型黑色素瘤患者的无进展生存期，且不影响NRAS突变状态。只有10%的BRAF野生型黑色素瘤患者对曲美替尼治疗有反应。

　　研究设计为1B期，单点，单剂量，地高辛和曲美替尼联合治疗20例患者。地高辛从Jerome Stevens Pharmaceuticals, Inc.购买，trametinib由Glaxo-Smith Kline, Inc.提供。该研究根据FDA IND豁免#123040进行，在clinical trials.gov上注册为NCT02138292，并得到德克萨斯大学西南医学中心机构评审委员会(irb #01913)的批准。这项研究是根据《赫尔辛基宣言》进行的。

　　我们纳入了组织学诊断为BRAF野生型不可切除或转移性黑色素瘤、免疫检查点治疗不合格或失败的患者，年龄≥18岁，东部合作组表现状态<2，并根据机构和联邦指南给予知情同意。其他资格要求包括NRAS突变评估、对有生育潜力的男性和女性充分的避孕，以及根据实体瘤反应评估标准(RECIST) v1.1可测量的疾病。在开始治疗前4周内评估肿瘤大小。患者在进入研究前3周内不可能接受过化疗、放疗或任何黑色素瘤全身治疗。患者必须已从3周以上用药引起的不良事件中恢复，不能同时接受其他黑色素瘤治疗，没有活跃的中枢神经系统疾病，没有活跃的乙型、丙型肝炎或艾滋病毒感染。除已治愈的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌或浅表膀胱癌或子宫颈原位癌外，患者在过去2年内无其他恶性肿瘤。他们可能没有控制并发疾病如心脏病或精神障碍,没有历史的视网膜静脉阻塞或浆液性脉络膜视网膜病变的中部,没有过敏地高辛,没有任何已知的心脏转移,任何Wolff-Parkinson-White综合症和AV心肌梗死、心脏除颤器,没有历史的间质性肺病或未解决的肺炎,也没有难以高血压。

　　患者治疗8周周期的德克萨斯大学西南医学中心门诊曲美替尼 2毫克口服和地高辛0.25毫克口服剂量调整血清地高辛浓度维持在0.8到2.1 ng / ml和减少trametinib-related毒性CTCAE v4.2 1级或更少。病人们保持着学习用药日记。测定第4天地高辛水平，进行早期剂量调整。

　　总而言之，这项前瞻性研究支持将地高辛加MEK抑制剂联合治疗发展为NRAS突变型黑色素瘤以及其他NRAS突变型恶性肿瘤的关键2期试验。微信扫描下方二维码了解更多：