曲美替尼Trametinib可显著改善黑色素瘤患者的PFS和ORR

　　虽然braf -突变黑色素瘤患者可以获得有效的靶向治疗，但BRAF-wt黑色素瘤还不存在。BRAF-wt黑色素瘤患者迫切需要有效的治疗选择，特别是那些疾病进展迅速的患者。　

　　由于黑色素瘤几乎总是与活化的MAPK通路相关，甚至在非BRAF突变驱动的肿瘤中，MEK抑制是一种有前途的治疗策略。然而，MEK抑制剂在braf突变黑色素瘤中的活性尚未在其他基因型中复制。在期试验中，Binimetinib显示BRAF-wt nras突变黑色素瘤患者的ORR为20%，中位PFS为4个月。然而，在随机化的III期NEMO试验中，中位PFS仅为2.8个月，ORR为15%，而OS与达卡巴嗪化疗相比没有统计学上的显著差异。　　

　　我们的研究显示，紫杉醇和曲美替尼化疗的PFS优于单独紫杉醇化疗。尽管半数患者LDH升高，近40%的患者NRAS中有a突变，这两者都与不良预后相关，但还是获得了这些结果。单独使用紫杉醇的结果与发表的大型研究数据一致，提供了证据表明，添加曲美替尼后PFS和ORR的改善不能用对照组的不良表现来解释。　　

　　然而，PFS的显著差异并没有转化为OS的改善。这与三个研究对象在4个月左右反应的适度持久性一致。进展后的免疫治疗也可能影响这一结果。大多数参与者之前没有接受过全身治疗，因为在该试验早期，检查点抑制剂的可用性有限。NEMO试验和多西紫杉醇联合selumetinib或不联合selumetinib治疗nras突变型非小细胞肺癌的研究也发现PFS优势，而不产生OS效益。因此，MEK抑制的生物学效应可能会被BRAF-wt肿瘤迅速克服，这可能是因为在MEK抑制下失去了负反馈机制。　

　　在II期和III期(NEMO)黑色素瘤试验中，紫杉醇联合曲美替尼在5.2个月时观察到的中位PFS优于单独应用比美替尼。在目前的研究和NEMO试验中的患者群体是不同的，因为我们纳入的患者既不是NRAS突变的黑色素瘤，也不是braf突变的黑色素瘤。然而，PACMEL包含了更高比例的LDH升高的参与者。MEK抑制剂-化疗联合方案的耐受性与单独使用比尼美替尼相似，33名受试者中有6人(18%)因紫杉醇-曲美替尼组的毒性而停止治疗，而尼莫研究中接受比尼美替尼治疗的患者有20%。　　

　　紫杉醇-曲美替尼组的改善结果的代价是比单独使用紫杉醇组的AEs更多，75%的患者经历了3级或更高的毒性。紫杉醇pazopanib联合用药也导致四分之三的患者出现3级或4级AEs，超过一半的患者不得不停止治疗，主要是由于肝毒性。　　

　　综上所述，PACMEL II期试验发现，在紫杉醇化疗中加入MEK抑制剂曲美替尼Trametinib可显著改善BRAF-wt黑色素瘤患者的PFS和ORR，但不影响OS。详情请扫码咨询：