曲美替尼Trametinib的抗肿瘤作用机理

　　曲美替尼（Trametinib）是一种高度选择性的MEK1和MEK2变构抑制剂，可在多种癌细胞系和异种移植肿瘤模型中有效而持久地抑制ERK1 / 2激活。2013年，曲美替尼已获得FDA批准用于治疗BRAF V600E / K突变型黑色素瘤，这是第一种被批准用于任何适应症的MEK抑制剂。METRIC试验的发布是FDA批准的，该试验是一项III期临床试验，证明了曲美替尼在黑色素瘤治疗中的益处。METRIC在V600突变的黑色素瘤中比较了曲美替尼与标准化疗（达卡巴嗪或紫杉醇）。与化疗组相比，曲美替尼组的相对死亡风险为0.54。

　　经典的MAP激酶途径涉及RAS家族成员的顺序激活，然后是RAF家族成员的激活，从而导致MEK1/2激活并导致ERK1/2磷酸化。该途径最初是相对线性的，因为RAF对MEK1 / 2具有狭窄的选择性，而ERK1 / 2是MEK1 / 2的唯一公认底物。另一方面，ERK1 / 2使一百多种底物磷酸化，广泛参与细胞分化，增殖和代谢。RAS–RAF–MEK–ERK信号级联是致癌过程中最常见的失调途径之一。该途径的抑制剂，包括MEK抑制剂，是研究最广泛的抗肿瘤药物之一，并且在未来几年中可能会扩大临床应用。

　　像其他MEK抑制剂一样，曲美替尼最常与其他靶向药物联合使用，因为单独抑制MEK很少能对异常激活的RAS-RAF-MEK-ERK级联反应提供治疗上的充分破坏。BRAF V600E是黑色素瘤中最常见的致癌突变，其次是BRAF V600K，并且在其他恶性肿瘤中都发现了这两个突变。这两个突变都会导致BRAF激酶功能的增强，从而导致MEK1/2持续过度活化。在临床前模型中，同时抑制BRAF和MEK可以非常有效地消除肿瘤的生长，是COMBI-d和COMBI-v 的基础] III期随机对照试验，表明与单独的BRAF抑制剂疗法相比，达拉非尼和曲美替尼联合治疗对BRAF V600E突变的黑色素瘤具有更高的疗效。

　　我们的评价表明，心肌病是与曲美替尼相关的最严重不良事件，尽管高血压也有副作用，而且可能更常见。一份病例报告讨论了一名接受曲美替尼治疗神经母细胞瘤的11岁儿童。他的EF在治疗前为74％，但在开始接受曲美替尼治疗后的第13天，在他的首次监测超声心动图上下降至45％。当患者出现呼吸急促时，曲美替尼随后在治疗开始后15天停止治疗。退出曲美替尼后的37天，他的EF几乎恢复正常。另一个案例研究描述了一名接受曲美替尼治疗NRAS突变（Q6IE）转移性黑色素瘤的32岁患者。他因咳嗽和呼吸困难而到医院就诊。随后，他发展为心动过速，低血压，并开始缺氧。他需要使用米力农进行插管，血管加压药和正性肌力支持。他的超声心动图显示EF为11％。停止使用曲美替尼后，他的EF适度增加到18％。但是，此后不久因脑转移而死亡。

　　几项临床试验证明了曲美替尼引起的心脏毒性。曲美替尼用于治疗晚期黑色素瘤的1期剂量递增试验表明，在7％（6/97）的受试者中EF降低。进行了一项1B期临床试验，以评估曲美替尼和吉西他滨用于治疗实体瘤和低ECOG表现状态的患者的安全性和剂量。在该试验中，有31名患者中有8名患者由于毒性而终止了曲美替尼或吉西他滨的治疗。在2mg剂量组中，一名患者的EF降低，在降低剂量后有所改善。EF恢复后，恢复完整的治疗剂量。

　　然而，患者随后发展出与心力衰竭症状相关的复发性左心室收缩功能障碍，并且曲美替尼完全停止使用。曲美替尼和吉西他滨用于胰腺癌的2期临床试验报告说，有10％的受试者发生了不良的心脏事件。3％的受试者患有3级心脏事件。这些事件的性质未指定。2期试验的曲美替尼和达拉非尼在非小细胞肺癌中识别出9％（8/93）的受试者患有新发的心肌病，尽管这些数据未包括在已发表的中期分析中，但仍需要其中5％的受试者中止治疗。在曲美替尼治疗黑素瘤的另一项2期试验中，有3％（3/97）的患者发展为3级心肌病。在曲美替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。