曲美替尼(trametinib)与多西紫杉醇的比较

　　KRAS是NSCLC中常见的突变癌基因，与肺癌患者预后不良相关。在一项I期研究(NCT01192165)中，单药治疗对多药化疗耐药的kras突变型NSCLC的疗效得到证实。在这项II期研究中，对于一线铂类治疗失败的kras突变型IV期NSCLC患者，曲美替尼（trametinib）与多西紫杉醇进行了比较。

　　总体而言，与多西他赛治疗相比，曲美替尼治疗的患者具有更重要的临床不良事件，包括致命的严重事件。在接受卡培替尼治疗的非小细胞肺癌患者中，最常见的不良事件是皮疹，腹泻，恶心和高血压，已知是卡培替尼的作用。与多西他赛相比，曲美替尼发生呼吸困难的频率更高（33％比19％），包括3/4级事件（10％比2％）。在这项研究中，呼吸困难的发生率高于具有曲美替尼的晚期或恶性黑色素瘤，这可能反映了转移性NSCLC疾病的自然病史，而不是NSCLC患者特有的基于曲美替尼的毒性反应。曲美替尼报告有5例致命SAE，多西他赛未报告有致命SAE。

　　在接受曲美替尼治疗的KRAS突变型NSCLC患者中，缓解率为12％，这表明与另一种变构MEK抑制剂selumetinib（AZD6244，ARRY-142886；阿斯利康，Alderley Park，英国柴郡）相比，具有单药活性，其中在KRAS突变型NSCLC中未观察到单药活性。然而，这种有限的单一活动表明，既需要努力鉴定出更可能做出反应的KRAS突变患者亚型，又需要开发基于MEK抑制剂的联合治疗策略。

　　该KRAS-mutant非小细胞肺癌患者人群是不同的点突变异构混合和特定的识别KRAS突变可能在患者的选择和他们的治疗管理有重要的临床意义。在这项研究中观察到八种KRAS突变，在超过三分之一的人群中报告了G12C，这与先前的研究一致。来自体外研究的数据表明，与AKT信号传导相比，具有KRASG12C或G12V突变的细胞系对MEK / ERK的依赖性更大，因此可能对MEK抑制更为敏感。在我们的研究中，与多西紫杉醇治疗组相比，在接受曲美替尼治疗的KRASG12V突变患者中观察到PFS改善的趋势，但该数字相对较小，需要进一步研究。在使用G12C和其他KRAS突变亚型的治疗之间，未观察到临床结果的总体差异。

　　虽然曲美替尼没有在此选择的患者群体证明优于多西他赛，有强烈的理由，用于组合MEK抑制剂，包括与其它生物制剂，化学疗法或放射疗法trametinib。Janne等人报道了一项随机的II期临床试验显示，与单独的多西他赛相比，在合并KRAS突变的NSCLC患者中，selumetinib和多西他赛的组合在PFS和ORR方面均有改善。Ib期试验联合曲美替尼和多西他赛的初步数据提供了进一步的证据，支持该策略报道了化疗难治性KRAS突变型NSCLC患者的ORR为28％。

　　临床前研究还证明，用PI3K抑制剂或BCL-XL结合MEK抑制剂也可以是有效的策略，以治疗KRAS-突变肺癌。为了确定这些基于MEK抑制剂的组合在KRAS突变型NSCLC患者中的疗效和耐受性，需要进一步的明确研究。微信扫描下方二维码了解更多：