曲美替尼(Mekinist)在KRAS突变肺癌中的研究

　　在25％的非小细胞肺癌（NSCLC）中检测到KRAS突变，并且没有针对该亚群的靶向疗法被批准。曲美替尼（Mekinist）是MEK1 / MEK2的选择性变构抑制剂，在KRAS突变型NSCLC中表现出临床前和临床活性。我们报告了一项II期试验，将曲美替尼与多西他赛治疗晚期KRAS突变NSCLC患者进行了比较。

　　患者和方法：

　　符合条件并经组织学确认为KRAS突变型NSCLC的患者，先前接受过一种先前的铂类化学疗法治疗，以2：1的比例随机分配至曲美替尼（每天口服2 mg）或多西他赛（每3周静脉注射75 mg / m2） 。疾病进展后允许交叉到另一只手臂。主要终点是无进展生存期（PFS）。在对92例PFS事件进行中期分析后，该研究提前终止，这表明曲美替尼与多西他赛对PFS的比较跨越了无效的界限。

　　结果：

　　一百二十名患者有KRAS-mutant NSCLC患者随机；其中86例接受曲美替尼治疗，43例接受多西他赛治疗。曲美替尼组的中位PFS为12周，多西他赛组的中位PFS为11周（危险比[HR] 1.14； 95％CI 0.75–1.75；P= 0.5197）。中位总生存期（数据尚不成熟）在曲美替尼组中为8个月，而在多西他赛组中未达到（HR 0.97； 95％CI 0.52-1.83；P= 0.934）。曲美替尼组有10（12％）部分反应（PR），多西他赛组有5（12％）PR（P= 1.0000）。≥20％的曲美替尼患者中最常见的不良事件（AEs）为皮疹，腹泻，恶心，呕吐和疲劳。曲美替尼组中与治疗相关的常见的3级不良事件是高血压，皮疹，腹泻和乏力。

　　结论：

　　在先前接受过KRAS突变阳性的NSCLC患者中，曲美替尼显示出与多西他赛相似的PFS和缓解率。

　　卡培替尼治疗的中位时间为8.4周（范围：0.6-44.7周）。多西他赛治疗的中位持续时间为10周（范围：3.0–30.0周）。由于疾病进展，有55名（63％）患者终止了曲美替尼治疗，有18名患者（21％）由于AE终止治疗。导致永久性停药的最常见AE（每例≥2位患者）为呼吸困难，射血分数降低，恶心，肺炎，皮疹和呕吐。在多西他赛组中，有28名患者（65％）因疾病进展而中止治疗，而4名患者（9％）因AEs而中止。与多西紫杉醇（分别为14％和9％）相比，接受曲美替尼治疗的患者有更多的剂量中断/延迟（38％）和剂量减少（28％）。

　　中期分析的功效：

　　当发生59起因任何原因引起的事件（疾病进展或死亡）时，独立安全委员会将对中期分析结果进行审查。曲美替尼（Mekinist）与多西他赛治疗PFS的比较超出了无效范围（HR 1.21； 95％CI 0.71–2.04），并且安全性不支持曲美替尼。因此，该研究提前终止，对主要终点PFS进行最终分析的临床数据截止日期为2013年9月13日；此时，临时分析的正式通讯已提交给所有参与调查的研究人员。

　　所有患者至少有一种AE，大多数AE为1或2级。在曲美替尼组中，常见的AE为皮疹（59％），腹泻（47％），高血压（34％），恶心（34％），呼吸困难（33％）和疲劳（26％）。值得注意的是，与多西紫杉醇（分别为19％，16％和2％）相比，曲美替尼组中出现呼吸困难（33％），咳嗽（23％）和肺炎（11％）的患者更多。曲美替尼组中常见的与治疗相关的3级不良事件是高血压，皮疹，腹泻和乏力。在多西他赛组中，中性粒细胞减少是主要的3-4级AE。

　　曲美替尼组（超过两名患者）的4级AE为皮疹（3％），呼吸困难（3％），肺炎（2％）和败血症（5％）。与多西他赛组（21％）相比，曲美替尼组（37％）中至少有一名严重AE（SAE）患者。与多西紫杉醇（分别为2％，2％和0％）相比，曲美替尼臂上与呼吸有关的SAE有所增加，包括肺炎（7％），呼吸困难（2％）和肺栓塞（2％）。

　　曲美替尼组中有4例患者发生了致命的SAE。一项因未知原因导致的死亡被认为与研究治疗有关。此外，一名跨过曲美替尼手臂的患者发生了致命的SAE，全身健康状况恶化，被认为与研究治疗无关。多西他赛组中没有致命的SAE报告。疾病进展后交叉治疗的患者中曲美替尼的安全性与随机分配给曲美替尼的患者的安全性一致（数据未显示）。微信扫描下方二维码了解更多：