多种激酶抑制剂的一项一般毒理学综述收集了FDA，欧盟人用药用产品委员会，上市后研究和临床试验的评估报告中的结果。曲美替尼组中EF降低的中位时间为63天（范围16-156）；接受曲美替尼和达拉非尼组的患者共86天（27-253天）。作者报告说，在整个临床试验中，接受曲美替尼（trametinib）治疗的患者中有11％发生了心肌病，如EF降低> 10％。作者没有发现仅由达拉非尼治疗导致的心肌病证据。研究AE汇总了不良事件的上市后报告，其中包括4506个曲美替尼毒性报告；心力衰竭或EF降低构成这些事件的3.1％。
鉴于缺乏描述曲美替尼诱发的心肌病的现有文献，我们要求在2013年1月1日至2017年7月20日期间从FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库中获取上市后数据。我们回顾了描述“心肌病”的报告或“左心功能不全”或“射血分数降低”或“心脏衰竭，充血”。在此期间提交的5000多个不良事件报告中，我们确定了139例与曲美替尼引起的心力衰竭有关的病例。确定的患者年龄为2–91岁，中位年龄为64岁，有3篇报告涉及18岁以下的患者。报告中提及的曲美替尼最常见的剂量为每天2 mg；但是，有24份低剂量发生心脏毒性的报道。
并非所有试验均报告了曲美替尼引起的心脏毒性。1B期临床试验旨在研究曲美替尼和依维莫司的安全性和耐受性。包括67例晚期实体瘤患者。在试验中，没有明显的心脏事件。曲美替尼还与高血压有关。一项小规模的胆管癌治疗试验发现，轻度高血压的受试者占64％（25名中的16名），而重度高血压的受试者中则占8％（25名中的2名）。使用曲美替尼和Akt抑制剂afuresertib进行的另一项I期研究表明，有15％的受试者患有高血压（20人中有3人）。一项比较曲美替尼和多西紫杉醇治疗非小细胞肺癌的2期试验报告说，接受曲美替尼治疗的受试者中有15％患有高血压（87例中有13例），而多西紫杉醇组没有发生高血压。METRIC试验报告了15％的高血压发生率（231名受试者中的32名），包括接受曲美替尼的受试者中12％的3级高血压的发病率。在METRIC中接受标准化学疗法的受试者发生率为7％（99名受试者中的7名）。曲美替尼达布拉非尼组的COMBIv高血压发病率为26％，维拉非尼组为24％。COMBI-d发现曲美替尼/达布拉非尼的使用率为22％，仅达拉非尼的为14％。总的来说，这些发现表明曲美替尼可引起高血压，与达拉非尼联合治疗可增加该风险。
多种激酶抑制剂与QT延长和室性心律不齐的风险增加有关。例如，一项荟萃分析表明，针对血管内皮生长因子受体的激酶抑制剂进行QTc延长治疗的相对风险增加（RR 8.6，95％置信区间4.92–15.2）。一项小型研究包括一项对35例实体瘤患者的1期研究，研究了曲美替尼是否可导致QT延长，并使用临床相关剂量对曲美替尼和安慰剂之间的校正QT间隔无差异。尚未确定曲美替尼诱发的心肌病的自然病史，预后和治疗。心肌病可在治疗的第一个月内发生或迟开始经过2年。在回顾的研究中，许多（但不是全部）患者在停药后经历了EF的恢复。卡培替尼心脏损伤的潜在可逆性与观察到的对其他靶向疗法的反应模式一致。
曲美替尼诱导的心脏毒性的治疗方法尚不明确。诺华指南建议，如果EF降低> 10％，则应保留长达4周的停药治疗；如果EF恢复，则应以较低的剂量进行再治疗。这些指南建议，如果EF降低> 20％或出现症状性心力衰竭，应完全停止曲美替尼治疗。在治疗性MEK抑制的背景下，尚未研究可能会促进曲妥珠单抗诱发的心脏损伤后恢复的神经激素拮抗剂，例如ACE抑制剂和β-受体阻滞剂。但是，使用β受体阻滞剂治疗曲美替尼诱发的心肌病具有生物学吸引力。通过两个心脏保护MEK / ERK轴（如下）和心脏毒性的p38 MAP激酶途径[心肌β-肾上腺素能受体的激活信号。从理论上讲，抑制MEK可能分流betaadrenergic信令朝向P38，因此增加了MEK抑制的有害作用。β受体阻滞剂可能会通过抑制β-肾上腺素受体介导的p38激活而直接减弱这些作用。在曲美替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。
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