达拉非尼和曲美替尼联用比单用好

　　先前对COMBI-d（NCT01584648）的分析表明，与BRAFV600E / K突变转移性黑色素瘤相比，达拉非尼和曲美替尼联合治疗与达拉非尼单药治疗相比，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）有所改善。在≥36个月的随访中，本研究继续评估了所有活患者的3年里程碑疗效和安全性。

　　这项双盲的3期研究招募了先前未经治疗的BRAFV600E / K突变不可切除的IIIC期或IV期黑色素瘤患者。患者被随机分配接受达拉非尼（150 mg，每天两次）加曲美替尼（2 mg，每天一次）或dabrafenib加安慰剂。主要终点是PFS。次要终点是OS，总体缓解，缓解持续时间，安全性和药代动力学。

　　结果：

　　在2012年5月4日至11月30日之间，随机分配了947例筛查患者中的423例接受达拉非尼联合曲美替尼（n = 211）或达拉非尼单药治疗（n = 212）。在数据截止（2016年2月15日）时，联合使用的结果仍然更好：达拉非尼联合曲美替尼的3年PFS为22％，而单药为12％，3年OS为44％对32％。25名接受单药治疗的患者转为联合治疗，并在单药治疗组下继续随访（按照意向治疗原则）。在存活3年的组合臂患者中，仍有58％的患者接受了达拉非尼加曲美替尼治疗。在最有利的亚组（正常乳酸脱氢酶和<3个有转移的器官部位）中，三年期OS组合达到62％，而在不利的亚组（乳酸脱氢酶升高）仅达到25％。达拉非尼加曲美替尼的安全性与先前的临床试验观察结果一致，

　　结论

　　这些数据表明，在BRAFV600突变型转移性黑色素瘤患者中，达拉非尼联合曲美替尼可实现持久（≥3年）生存，并支持在这种情况下长期一线使用。

　　在最近的治疗进展之前，转移性黑色素瘤患者的预后很差，其5年生存率约为6％，中位总生存期（OS）为7.5个月。抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（抗CTLA-4）治疗ipilimumab是第一种在分子非选择的晚期黑色素瘤人群中的部分患者中显示出持续≥5年的持久临床获益的药物。最近，BRAF和MEK抑制剂（BRAFi / MEKi）组合以及抗程序死亡1（anti-PD-1）检查点抑制剂免疫疗法在转移性黑素瘤患者的3期临床试验中显示出临床效果的显着改善。然而，这些研究的延长随访被限制为≤2年。据称靶向治疗与继发性耐药形成后迅速恶化和死亡有关。但是，缺乏长期，大规模随机研究的证据。现在，对于BRAFV600突变型黑素瘤有多种治疗方法，需要对长期使用当前疗法可长期受益并保持耐受性的患者的比例和特征有更好的了解，以优化治疗方法。

　　组合达拉非尼和曲美替尼（d + T）显示出改善的无进展生存期（PFS）和OS超过在随机相位2和3周的试验BRAFi单一疗法的患者BRAFV600E / K-突变体阶段IIIC不能切除或IV期转移性黑素瘤。在这些研究中，D + T安全性特征是一致的，与BRAFi单一疗法相比，该组合与过度增生性皮肤病变（例如鳞状细胞癌（SCC），角膜棘皮瘤（KA））的减少相关。发热的严重性出现更高。

　　在对COMBI-d的最新分析中，达拉非尼和曲美替尼与达拉非尼单药治疗（达拉非尼加安慰剂）的一项随机，双盲，3期临床试验，D + T臂的中位随访时间为20.0个月，平均随访时间为16.0对于单药治疗组，PFS的中位数为11.0个月，而8.8个月为[HR，0.67；95％置信区间（CI），0.53–0.84；P = 0.0004]，中位OS为25.1比18.7个月（HR，0.71； 95％CI，0.55-0.92；P = 0.0107），而2年OS为51％对42％。

　　这些发现证实了来自COMBI-d初步分析的结果，并且与达拉非尼和曲美替尼与维拉非尼的随机3期COMBI-v研究中观察到的结果一致。据报道，在一项随机研究中，达拉非尼和曲美替尼随访时间最长（中位数为45.6个月），涉及2期BRF113220研究（C部分）评估D + T（n = 54）与达拉非尼单药治疗（n = 54），其中接受达拉非尼和曲美替尼治疗的患者的2年和3年PFS分别为25％和21％，2年和3年OS分别为51％和38％。这些试验的汇总数据（中位随访20.0个月）显示，正常基线血清乳酸脱氢酶（LDH）和包含转移的<3个器官部位是最能预测持久结果的因素。具有这两种特征的患者的2年PFS为46％，2年OS为75％。微信扫描下方二维码了解更多：