达拉非尼和曲美替尼同时给药有巨大效果

　　2017年6月22日，美国食品药物管理局扩大了达拉非尼和曲美替尼的适应症，以包括携带BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。批准是基于一项国际性，多中心，多队列，非比较性，开放标签试验BRF113928的研究结果，该试验依次纳入93例曾接受过晚期NSCLC的系统性治疗（队列B，n = 57）或未接受过治疗的患者（同类群组C，n = 36）。所有患者每天两次口服达拉非尼150 mg，每天一次口服曲美替尼2 mg。在队列B中，在64％的响应者中，总响应率（ORR）为63％，响应时间≥6个月。在队列C中，59％的应答者中ORR为61％，应答持续时间≥6个月。

　　这些结果描述了转移性NSCLC伴或不伴BRAF V600E突变的患者的治疗结果数据。在78位先前治疗过的BRAF突变型NSCLC患者中评估了150 mg达拉非尼每日两次的治疗效果，其ORR为27％（95％CI 18％–38％），证明仅达拉非尼是有效的，但要使ORR大于40％，则必须添加曲美替尼。常见的不良反应（≥20％）为发热，疲劳，恶心，呕吐，腹泻，皮肤干燥，食欲下降，水肿，皮疹，发冷，出血，咳嗽和呼吸困难。

　　达拉非尼和曲美替尼同时给药的批准，为治疗罕见的非小细胞肺癌（NSCLC）子集提供了一种新方案，并证明了在一种情况下有效治疗BRAF突变肿瘤的药物如何预测疗效并可以提供支持性证据以供其他场合批准。FDA还批准了首个下一代测序肿瘤学专家小组测试，用于同时评估多个可操作的突变，这将有助于选择最佳的个性化疗法。结果表明，该测试能够准确可靠地选择患有BRAFV600E突变的NSCLC患者，而达拉非尼和曲美替尼的治疗是最佳治疗方法。

　　对癌症分子途径的更好理解导致了靶向药物的发展。根据文献报道，BRAFV600突变发生在所有非小细胞肺癌（NSCLC）的2％中，其中一半是BRAFV600E（NSCLC的1％–1.5％）。在NSCLC中，BRAFV600E主要存在于具有腺癌组织学特征的肿瘤中。在获得这些批准之前，美国食品药品监督管理局（FDA）尚未批准任何专门用于治疗这种罕见的非小细胞肺癌的药物。然而，对总体反应率（ORR）的巨大治疗效果的证明非常持久，这证明了针对靶向疗法的批准，尤其是用于治疗EGFRT790M突变，ALK重排阳性和ROS- 1个突变型NSCLC。

　　达布拉非尼和曲美替尼分别靶向BRAF和MEK1 / 2，这是RAS / RAF / MEK / ERK途径中丝氨酸/苏氨酸激酶家族中的两个激酶。两项随机，多中心试验（COMBI-d研究和COMBI-v研究）证实了达拉非尼联合曲美替尼的临床益处和安全性，证明达拉非尼和曲美替尼同时给药可改善无进展与单独使用BRAF抑制剂（分别为dabrafenib或vemurafenib）治疗BRAFV600E或V600K突变阳性的黑色素瘤患者相比，生存率（PFS）和总体生存率（OS）。

　　2013年11月21日，FDA报告达拉非尼获得突破性治疗的称号，用于治疗转移性BRAFV600E突变阳性NSCLC的患者，该患者已接受至少一个先前的含铂化疗方案，根据报告的ORR为45％（在20例患者中，有95％的置信区间[CI]为23％–68％），其中9例有反应的患者中有6例的反应持续时间超过6个月。2015年7月15日，FDA授予dabrafenib和trametinib突破性治疗的称号，可同时治疗晚期或转移性BRAF患者据报道22位患者的ORR为68％（95％CI 45％–86％），V600E突变阳性NSCLC至少已接受过一种铂类化疗。2015年10月29日，FDA将dabrafenib和曲美替尼指定为治疗BRAFV600E突变阳性NSCLC患者的孤儿药。

　　BRF113928研究表明，达拉非尼在二线治疗中是治疗BRAFV600E阳性NSCLC的活性单一药物；但是，基于18％的置信区间下限，观察到的27％的ORR（95％CI 18％–38％）并不代表优于现有疗法的有意义的优势，这与报道的多西他赛ORR重叠（单独或与ramucirumab），培美曲塞或pembrolizumab一起使用，它们是用于NSCLC二线治疗的批准药物。

　　相比之下，曲美替尼和达布拉非尼的同时给药对ORR产生了巨大的治疗效果（63％； 95％CI 49％–76％），其中64％的患者具有持续6个月或更长时间的反应。这代表了超过FDA批准的二线治疗的重要优势。同样，在未接受过化疗的患者中，使用dabrafenib和曲美替尼的ORR 61％（95％CI 44％–77％）和反应持久性（59％持久性≥6个月）也代表了与铂双重药物相比观察到的有意义的优势。微信扫描下方二维码了解更多：