曲美替尼(trametinib)的耐受性

　　在这项研究中，我们为连续每日一次给药建立了两种MTD：2.0 mg GSK458 / 1.0 mg曲美替尼（trametinib）和1.0 mg GSK458 / 1.5 mg曲美替尼。我们确定连续0.5 mg GSK458 BID加1.5 mg卡培替尼QD超过了MTD；在研究终止之前，尚未为GSK458间歇给药（开4天，开10天）建立MTD。即使是低剂量的GSK458和曲美替尼，其耐受性仍然很差，这主要是由于皮肤和胃肠道相关的毒性所致，需要42％的剂量中断和19％的治疗中断。

　　在这项研究中，对GSK458的暴露与GSK458单药治疗相似，这表明我们无法以接近单药MTD的剂量与曲美替尼联用来施用GSK458并不是由于PK相互作用。尽管通过体细胞PI3K和/或MAPK途径改变丰富了肿瘤类型，但使用GSK458和曲美替尼的组合却观察到最小的抗肿瘤活性。

　　这是具有广泛的临床前数据显示与组合相加或协同响应不一致。其他使用PI3K或AKT和MEK抑制剂组合的试验也报告了较差的耐受性，包括皮疹，腹泻，恶心和粘膜炎等常见的重叠副作用，限制了两种药物联合给药的剂量并显示出令人失望的疗效。在临床前研究中，PI3K和MEK的间歇给药方案显示出与连续给药方案相似的活性，并具有更高的耐受性。

　　在这里，我们探讨了曲美替尼的每日连续给药与GSK458的间歇给药（连续4天，连续10天），但未能观察到耐受性提高。在模型预测表明我们将无法以足以产生足够抑制PI3K / AKT和RAS / RAF / MEK途径抑制作用的联合剂量递送GSK458和曲美替尼之前，在确定MTD之前中断对间歇性方案的进一步研究临床前模型中的肿瘤活性。

　　我们的研究有几个局限性。首先，我们的研究在完成计划的PK研究之前终止，以评估GSK458对MTD暴露于曲美替尼的影响。其次，仅探讨了两个间歇给药方案。由于曲美替尼的血浆半衰期很长，只有五天，因此我们没有评估曲美替尼的间歇治疗方案。另一种PI3K或AKT和MEK抑制剂组合的间歇性给药可能与改善的耐受性有关，特别是与两种药物的休息时间有关。第三，在纳入计划的系列活检队列之前终止研究。因此，我们无法在定义的MTD时评估肿瘤组织中PI3K / AKT和RAS / RAF / MEK途径的药效抑制水平。

　　NCI研究药物指导委员会最近发布了关于第一阶段新药联合使用的建议。我们在GSK458和曲美替尼方面的经验强调了严格评估DLT和药物暴露对于具有重叠毒性可能会限制最佳剂量的新型组合的重要性。由于耐受性差和限定的抗肿瘤活性没有GSK458的进一步发展和曲美替尼（trametinib）组合计划，这是在与其它PI3K或AKT和MEK抑制剂的组合终止保持。微信扫描下方二维码了解更多：