曲美替尼Trametinib是一种MEK1抑制剂

　　由MAPkinase1(MEK1)调控的丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路的激活与许多癌症的发生和进展有关。此外，有报道称两个活跃的突变(P124S和E203K)增强了MEK1的活性，从而最终导致癌症的肿瘤发生。曲美替尼是一种MEK1抑制剂，用于治疗eml4-alk阳性、egfr激活和kras突变型肺癌。因此，本研究通过分子对接和分子动力学(MD)模拟，探讨非活性突变(A52V/P124S和E203K)对MEK1构象变化的影响以及MEK1与曲美替尼相互作用的变化。　

　　此外，还进一步利用了引导分子动力学(SMD)模拟来比较曲美替尼从野生型(WT)MEK1和两个活性突变体(P124S和E203K)的解离过程。因此，与非活性MEK1(WT和A52V突变体)相比，曲美替尼与两个活性突变体(P124S和E203K)的相互作用更强。此外，两个活性突变体可能使MEK1的变容通道比非活性型(WT和A52V突变体)更宽更短。　　

　　因此，与WTMEK1相比，曲美替尼更容易与活性突变体(P124S和E203K)分离。综上所述，我们的理论结果表明，活跃的突变可能会减弱MEK抑制剂(曲美替尼)对MEK1的抑制作用，这可能是未来抗癌治疗的关键线索。　　

　　然而，迄今为止尚未发现与MEK1结合的曲美替尼的x射线晶体结构。曲美替尼和cobimetinib是MEK1的III型别构抑制剂，因为它们可以与ATP结合袋相邻结合。此外，它们是相对于ATP的稳态非竞争性抑制剂，因为ATP不能阻止它们与MEK1的相互作用。已有研究报道了MEK1中P124S和E203K的突变，可增强MEK1的催化活性，从而增加MEK1的磷酸化，促进肿瘤发生。　　

　　而一些突变(如A52V)已经确认在体外不激活，因为A52与野生型3D结构中的激酶结构域没有强烈的相互作用。然而，MEK1不同区域突变对其空间结构的影响尚不清楚。为此，本研究通过对接研究确定曲美替尼与MEK1(PDBID3SLS)的结合姿势。此外，我们还通过分子动力学(MD)模拟研究了曲美替尼结合变构位点时野生型(WT)MEK1和3个突变体(A52V、P124S和E203K)的构象变化。　　

　　最后，我们进行了引导分子动力学(SMD)模拟来研究曲美替尼Trametinib从WTMEK1和3个突变体(A52V、P124S和E203K)的解离。希望我们的结果可以为设计新的RAS-RAF-MEK-ERK通路抑制剂提供一些有用的线索。详情请扫码咨询：