达拉非尼和曲美替尼联合治疗案例

　　已经在许多神经胶质瘤亚型中鉴定出BRAFV600E突变，常见的是多形性黄体星形细胞瘤，神经节神经胶质瘤，毛细胞星形细胞瘤和上皮样胶质母细胞瘤。尽管BRAF抑制剂的开发极大地改善了BRAFV600E突变型肿瘤患者的临床疗效，但由于MAPK通路的重新激活，大多数患者产生了耐药性。将MEK抑制作用添加到BRAF抑制作用可提高生存率。在这里，我们报道了使用BRAF抑制剂达拉非尼（dabrafenib）与MEK抑制剂曲美替尼联合成功治疗2例BRAFV600E突变型多形性黄体星形细胞瘤的患者。

　　案例一

　　第一份报告是一名48岁的女性，患有进行性间变性多形性黄体星形细胞瘤（PXA）。她最初表现为癫痫发作，并接受了开颅手术和切除，随后进行了辅助放疗。她保持缓解了三年。随后的2年内复发，再进行了3次进一步的减瘤手术，囊肿引流和化疗。值得注意的是，她在术后伤口裂开后皮肤中出现了肿瘤浸润。没有颅外扩散的临床证据。化疗方案包括六个疗程的丙卡巴嗪，CCNU（洛莫司汀），长春新碱；六个周期的替莫唑胺和三个周期的卡铂。三个卡铂循环后的MRI显示实体和囊性疾病的肿瘤进展均发生中线移位，

　　对来自早期手术的档案肿瘤组织的分析使用DNA测序鉴定了BRAFV600E突变。她进行了进一步的开颅手术和减体手术，再次导致术后伤口裂开。组织病理学显示神经胶质瘤细胞具有显着的核多态性和丰富的嗜酸性玻璃状细胞质，多个巨细胞，有丝分裂活性和坏死。BRAFV600E的免疫组织化学强烈阳性，而IDH1R132H阴性，保留ATRX。Ki67增殖指数为15％。没有其他分子标记，包括CDKN2A和组蛋白状态。

　　在回顾中，手术后4周，她的症状包括疲劳和头痛，她的WHO表现状态为2。她开始用BRAF抑制剂达拉非尼（每天两次，150 mg）和MEK抑制剂曲美替尼（每天两次，2 mg）联合治疗。入院后，她出现轻度恶心（CTCAE 1级），可以通过口服止吐药和背部和肩部瘙痒性皮疹（CTCAE 1级）控制，为此她接受了局部润肤剂和口服抗组胺药。一个月后，她出现发烧，伤口破裂和感染。她因静脉注射抗生素和进一步手术以制造皮瓣而入院。除了围手术期的72小时外，达拉非尼和曲美替尼一直持续进行。

　　此时的脑部MRI显示部分增强的囊性/坏死性肿块的体积减小，而肿块效应减小。达布拉非尼和曲美替尼开始治疗后4个月的随后的MRI检查显示，实体和囊性疾病的大小持续减少，并进一步减轻了质量效应（根据RANO标准进行部分缓解；图1）。在开始治疗后8个月的最后一次检查中，她身体状况良好，疲劳和头痛缓解得到明显改善。她继续使用达拉非尼和曲美替尼。

　　案例二

　　我们先前曾在该杂志上报道过，达拉非尼对维拉非尼不耐受后，成功地治疗了这名21岁女性复发性BRAFV600E突变型变性多形性黄体细胞瘤。患者继续接受单药达拉非尼治疗18个月，此时她选择停止治疗并开始放射学监测。她目前在MRI上没有可见的疾病。她随后发生了放射学进展，现在我们报告随后的治疗以及达拉非尼和曲美替尼联合治疗的反应。

　　停用单药达布拉非尼两个月后，首次监视MRI证实了手术腔后内侧的新的8毫米均匀增强结节性病变。2个月后的后续影像学检查证实了这一点，复发大小增加至20 mm，并伴有水肿。患者保持临床稳定。目前尚未获得进一步的组织学信息，有关MEK激活的数据尚不清楚。患者再次加用达拉非尼（150 mg，每天两次），并加入MEK抑制剂曲美替尼（2 mg，每天一次）。连续MRI显示，开始治疗后3个月，最新的MRI对增强结节几乎完全反应，但增强结节几乎完全反应（根据RANO标准，部分反应；但在MRI上显示为MRI）。在开始治疗的四个月后的最后一次随访中，她患有轻度治疗相关的疲劳（CTCAE 1级），足底角化过度（1级）和痤疮样皮疹（1级）。微信扫描下方二维码了解更多：