达拉非尼与曲美替尼治疗肺癌获美国批准

　　在所有非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，有2-4％发现了BRAF癌基因的突变。BRAF致癌基因内存在的最常见激活突变与BRAF激酶600位（V600E）谷氨酸的缬氨酸取代有关。靶向BRAF的疗法对具有BRAF V600E突变的黑色素瘤和NSCLC患者有效。在黑色素瘤和非小细胞肺癌中，对BRAF和下游有丝分裂原活化蛋白激酶（MEK）的双重抑制与单独的BRAF抑制相比提高了应答率。BRAF-MEK联合疗法（达拉非尼加曲美替尼）在最近的II期临床试验中显示出耐受性和有效性，并获得了欧洲药品管理局和美国食品药品监督管理局的批准，用于具有BRAF V600E突变的IV期NSCLC患者。

　　在过去的十年中，人们对肺癌的遗传和分子机制的认识有了显着提高，从而引起了非小细胞肺癌（NSCLC）的诊断和管理模式的转变。所有患有晚期NSCLC的患者均接受常规基因组测试，以进行临床上可行的基因组改变。基因型定向疗法的成功，尤其是针对表皮生长因子受体（EGFR）突变和间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排的NSCLC患者的成功，使得鉴定这些临床上可行的改变势在必行。现在，通过更广泛的综合基因组测序临床应用，可以识别出几种可能具有潜在作用的基因组改变，例如BRAF，MET外显子14跳跃突变，HER2，RET和NTRK基因重排。在NSCLC患者中，约有2-4％的肺腺癌患者发生BRAF突变。BRAF致癌基因中超过50％的突变与激酶结构域第15外显子第600位密码子（V600E，即Val600Glu）上的谷氨酸到缬氨酸氨基酸的替换有关，导致其500倍的增加与野生型相比，BRAF的激酶活性更高。最近，欧洲药品管理局和美国食品药品监督管理局（US FDA）批准将B-Raf原癌基因，丝氨酸/苏氨酸激酶（BRAF）抑制剂，达布拉非尼与有丝分裂原激活的蛋白激酶（MEK）结合使用抑制药物曲美替尼用于患有BRAF V600E突变的NSCLC患者。

　　在一项多中心，单臂，非随机的II期研究中，以单药或与曲美替尼联用的方式连续评估了BRAF V600E突变型NSCLC患者达拉非尼的潜在疗效和安全性。 在该试验的队列A中，在主要接受过预处理的患者中，单用了达拉非尼。总共84名患者被纳入该队列。显着的纳入标准是存在BRAF V600E突变，并且东部合作肿瘤小组的表现状态为0–2。允许脑转移小于1厘米，未经治疗且无症状的患者入组。通过研究者评估，客观缓解率（ORR）的主要终点为33％，疾病控制率（DCR）为58％。PFS和OS的中位数分别为5.5个月和12.7个月。常见的不良反应是发热（36％），乏力（30％），过度角化（30％）和食欲下降（28％）。最常见的3-4级不良事件是在10例患者中观察到皮肤鳞状细胞癌（12％），在4例患者中观察到基底细胞癌（5％）。

　　在该试验的队列B中，在先前接受过BRAF V600E突变NSCLC治疗的患者中，达拉非尼与曲美替尼联用。达拉非尼（150 mg每天两次）与曲美替尼（2 mg每天一次）的组合产生ORR为63.2％，DCR为79％。中位PFS为9.7个月，其中65％的患者达到了> 6个月的PFS。注意到有32位患者（> 50％）出现严重的不良反应，包括发热（16％），贫血（5％），食欲下降（4％）和鳞状细胞癌（4％）。但是，应注意的是，有33例患者（58％）接受了至少80％的达拉非尼计划剂量，而43例患者（75％）接受了至少80％的曲美替尼计划剂量，表明联合治疗具有可控的不良反应轮廓。重要的是，继发性鳞状细胞癌和基底细胞癌各仅两名患者发生。微信扫描下方二维码了解更多：