曲美替尼Trametinib可以通过变构位点的残基与MEK1相互作用

　　在本研究中，在4个系统(WTMEK1-trametinib、A52VMEK1-trametinib、E203KMEK1-trametinib和P124SMEK1-trametinib)下进行了500nsMD模拟(由AutoDock4.2生成)。随后对WTMEK1与3个突变体的配合物采用了基于动力学的结构稳定性分析。首先，计算蛋白质主链的原子位置均方根偏差(RMSD)来评估MD模拟的稳定性。　

　　四个系统的RMSD值在350ns左右是稳定的。trametinib绑定到的平均RMSDWTMEK1和三个突变体(A52V，E203K和P124S)大约是4.19±0.28ǺǺ3.83±0.24，4.07±0.39Ǻ，和4.59±0.73Ǻ，分别表明结构的四个系统已经达到相对平衡。　　

　　随后，探讨复合体的构象变化WTMEK1和三个突变体在模拟，二级结构内容分析。因此，α_helix激活部分内容(C207-S231)几乎消失在两个活跃的突变体(E203K和P124S)。　　

　　同样，与WT和A52VMEK1相比，活性突变体中催化环(H184-N195)中310_helix的含量也大幅下降。活性形式(E203K和P124S)的激活段N214-I216残基和催化环P193-N195残基α_螺旋和310_螺旋的概率明显低于非活性形式(WT和A52V)。螺旋消失会导致E203K和P124SMEK1的双关键结构域(激活段和催化环)的无序结构，从而影响曲美替尼的结合能力，从而调控底物(ATP)与ATP口袋的结合。　　

　　为了进一步探究两个螺旋的消失对曲美替尼结合的非活性和活性形式的影响，我们进行了基于结构的网络分析，描述WTMEK1/突变体与曲美替尼之间稳定的相互作用群落。　　

　　因此，网络分析表明，曲美替尼可以通过变构位点的残基与MEK1相互作用。与非活性MEK1相比，活性突变中与曲美替尼相关的变构位点残基数量迅速减少。网络分析进一步表明，活性突变体破坏了MEK1与曲美替尼的相互作用，使曲美替尼对MEK1的抑制作用减弱。　　

　　表明trametinib有更多的互动和稳定的MEK1(WT和A52V突变)比(P124S和E203K突变)的活动类型。详情请扫码咨询：