达拉非尼(dabrafenib)皮肤毒性小

　　BRAF抑制剂的开发极大地改善了BRAF突变肿瘤患者的临床疗效。最有效的疗效数据来自转移性黑色素瘤患者的大型临床试验。一项关键的III期临床试验表明，BRAFV600E突变的晚期黑色素瘤患者中，BRAF抑制剂vemurafenib优于达卡巴嗪，具有较高的缓解率（48％对5％），无进展生存期（5.3对1.6个月）和6个月生存期（84） vs 6％）。与治疗相关的不良事件是关节痛，皮疹，疲劳，皮肤鳞状细胞癌和角膜棘皮瘤。在随后的III期试验中，BRAF抑制剂达拉非尼（dabrafenib）显示出优于dacarbazine的相似优势。比较这两项试验时，达拉非尼似乎比维拉非尼具有更好的耐受性，皮肤毒性较小。

　　但是，一项回顾性队列研究评估了285例接受BRAF抑制剂治疗的晚期黑色素瘤患者的皮肤毒性，发现维罗非尼或达拉非尼的皮肤毒性反应频率之间无显着差异。在中枢神经系统中令人鼓舞的BRAF抑制剂功效的初步证据来自治疗患有脑转移的黑色素瘤患者。尽管患者人数很少，但越来越多的证据支持在BRAFV600E突变的原发性脑肿瘤中使用BRAF抑制剂。维拉非尼在BRAFV600E突变的非黑色素瘤癌症中的“篮子”研究包括四名PXA患者和六名其他神经胶质瘤患者。在四分之三的PXA患者和六分之一的神经胶质瘤患者中观察到部分反应（尽管六分之三的患者肿瘤减少）。手术，放疗和化疗后，采用挽救性vemurafenib治疗的4例PXA患者（1例发育不全）患者报告了部分缓解，其中1例患者的中位总生存期为8个月（范围4-14），而无进展生存期为3个月。 5个月（范围2-10）。有几例成功使用BRAF突变的神经胶质瘤单药达拉非尼或维拉非尼成功治疗的病例报道。

　　尽管初始反应率令人印象深刻，但大多数患者仍对BRAF抑制剂产生后天抵抗。获得性抗性的最常见牵连原因之一是MAPK途径的重新激活。此外，BRAF野生型细胞内MAPK途径的反常激活与BRAF抑制剂治疗的患者继发性皮肤肿瘤的发生有关。MEK是MAPK途径中的必需激酶。加入MEK抑制剂来BRAF抑制剂表明具有比单独BRAF抑制优越性两个III期临床试验的患者BRAF突变转移性黑色素瘤。达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼与维拉非尼单药治疗的III期试验显示，与下列药物相比，达拉非尼联合韦莫非尼单药治疗显着改善了缓解率（64 vs 51％），无进展生存期（11.4 vs 7.3个月）和12个月生存期（74 vs 65％）。两组的不良事件相似。

　　在BRAFV600E突变体和CDKN2A缺陷型颅内鼠神经胶质瘤模型中，达拉非尼和曲美替尼的组合也被证明优于达拉非尼单药治疗。在脑膜瘤，颅咽管瘤和原发性脑黑色素瘤患者的病例报告中，报道了结合BRAF和MEK抑制原发性中枢神经系统肿瘤的临床经验。微信扫描下方二维码了解更多：