达拉非尼和曲美替尼组合疗法比单药更好

　　尽管尚无直接将达拉非尼单药疗法与达拉非尼和曲美替尼联合疗法进行比较的研究，但该研究的两个队列的纳入标准，方法和随访时间相似。在所有指标中，与达拉非尼单药治疗相比，达拉非尼加曲美替尼具有更高的ORR和更长的PFS。中位随访期为16.2个月的最新分析结果也表明，联合治疗优于达拉非尼单药治疗（分别为18.2个月和12.7个月）。

　　然而，必须指出的是，在这两个队列中，与接受达布拉非尼单药治疗的患者相比，接受达拉非尼加曲美替尼联合治疗的患者发生不良事件的几率更高（12％对比6％），药物中断（分别为61％和43％）和剂量减少（分别为35％和18％），这在比较BRAF单药治疗和BRAF-MEK联合治疗黑素瘤中也有类似报道。但是，鳞状细胞癌的发病率要低得多，在联合治疗组中只有4％的患者发生，而在达拉非尼单药治疗组中只有12％的患者发生鳞状细胞癌。2017年6月，美国FDA批准了达拉非尼和曲美替尼的联合疗法用于BRAF V600E突变的转移性NSCLC患者。

　　最近，Planchard及其同事报告了该II期研究的队列C的结果，评估了达拉非尼联合曲美替尼联合治疗36例未经治疗的BRAF V600E突变型NSCLC患者的临床疗效。该研究证明ORR为64％，DCR为75％的结果令人鼓舞，进一步证实了达拉非尼和曲美替尼组合在BRAF突变型NSCLC中的持久临床活性。PFS和OS的中位数分别为10.9个月和24.6个月，与该试验先前治疗的队列（队列B）相比有所改善。

　　而且，副作用概况与该研究的队列B中所记录的相似，其不良事件分别导致22％，75％和39％的患者永久中止，剂量中断和剂量减少。因此，可以合理地得出以下结论：这些结果为医师提供了一定程度的灵活性，使其可以根据患者的具体需求，以一线或化疗后的形式进行联合治疗。

　　达拉非尼和曲美替尼联合用药尚有几个未解决的问题，特别是对BRAF和MEK抑制的耐药机制。例如，在黑色素瘤中，已经注意到获得的对BRAF和MEK抑制剂的抗性通常与ERK信号的持久性相关，并且使用竞争性ERK抑制剂SCH772984已证明在对BRAF和MEK的组合产生抗性的细胞中具有显着活性。 SCH772984阻止了MEK1 / MEK2激酶对ERK1和ERK2的磷酸化和激活，并使耐药性肿瘤细胞对BRAF-MEK联合治疗敏感。在联合疗法中使用这种选择性ERK抑制剂可以为抗BRAF V600E突变型NSCLC的药物库增加新武器。

　　总之，Planchard及其同事的最新研究确定了达拉非尼和曲美替尼联合治疗IV期BRAF V600E突变型非小细胞肺癌的临床疗效，并为个性化和精准医学增加了另一个里程碑。与细胞毒性化学疗法相比，这种治疗方法可提供更高的反应率和更长的PFS，以及更高的耐受性和毒性。未来研究的机会包括评估达布拉非尼和曲美替尼组合在具有脑转移的目标人群中的颅内活性，并探索对治疗产生抗药性或具有除V600E突变以外的BRAF突变的患者的治疗选择。微信扫描下方二维码了解更多：