达拉非尼加曲美替尼具有优越性

　　在大约50％的黑色素瘤患者中发现了BRAF突变，其中最常见的是BRAF V600突变。因此，BRAF和MEK抑制的早期临床前和临床证据首先在BRAF突变的黑素瘤的背景下开发。在BRAF V600E黑色素瘤细胞系和患者来源的异种移植模型中，使用小分子酪氨酸激酶抑制剂对BRAF和MEK的抑制均会降低ERK信号传导，从而导致细胞周期停滞并降低细胞增殖。

　　2013年，在对BRAF V600E突变的黑色素瘤患者进行了达拉非尼的III期临床试验后，美国FDA批准了第二种BRAF抑制剂达拉非尼。与达卡巴嗪的2.7个月相比，达拉非尼的PFS更长，为5.1个月，与化学疗法相比，进一步确立了BRAF抑制剂的优越性。在这两项临床试验中，维拉非尼和达拉非尼均被良好耐受，仅具有轻度毒性。但是，更长的随访表明，使用BRAF抑制剂治疗的患者由于耐药性的产生，在治疗开始后的6个月内出现了疾病进展。同样，有相当数量的患者发展为继发性皮肤癌，包括鳞状细胞癌和角化棘皮瘤，主要是由于在非突变BRAF细胞中MAPK通路的反常激活。

　　曲美替尼是一种MEK1 / 2抑制剂，可阻断MEK1 / 2激酶的活性并防止RAF依赖性的MEK磷酸化。根据METRIC III期研究的结果，该药最初于2013年被批准用于治疗晚期BRAF V600突变型黑色素瘤的单一疗法。30在这项研究中，将不超过一种既往化疗方案且既无BRAF或MEK抑制剂药物的322例BRAF V600E或V600K突变的晚期或转移性黑色素瘤患者随机分为每天一次曲美替尼2 mg或达卡巴嗪或紫杉醇化疗。曲美替尼与缓解率有统计学意义的改善相关（22％vs8％），中位PFS为4.8个月，而化疗为1.5个月。但是，Kim及其同事随后进行的一项研究指出，以前接受过BRAF抑制剂治疗的患者中曲美替尼无统计学意义的应答，表明BRAF抑制剂耐药机制还赋予了对MEK抑制剂单一疗法的耐药性。

　　尽管BRAF突变型癌症对初始治疗反应良好，但大多数患者不可避免地获得了对BRAF抑制剂的耐药性，导致治疗失败。此外，研究表明，单独的BRAF抑制作用会导致由Ras驱动的继发性肿瘤的发展，因此必须使用联合疗法。

　　在BRAF突变型黑色素瘤的临床前模型中，BRAF抑制剂与MEK抑制剂联合使用时发现协同抗肿瘤活性和获得性耐药的出现延迟。这就需要使用BRAF抑制剂同时抑制MAPK途径。Long和同事对BRAF V600突变型黑色素瘤患者进行的一项随机，开放标签的III期研究显示，与单独使用达拉非尼相比，达拉非尼加曲美替尼具有优越性。联合治疗组患者的中位PFS为11个月，OS为25.1个月，而仅接受达拉非尼治疗的患者的PFS为8.8个月，OS为18.7个月。此外，与仅使用达拉非尼的治疗组（9％）相比，联合治疗组（2％）的继发性皮肤癌发生率更低。基于这些令人鼓舞的结果，达拉非尼加曲美替尼的组合已获美国FDA批准用于BRAF V600E突变的转移性黑色素瘤患者。

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