曲美替尼(Mekinist)和紫杉醇有更好的PFS

　　晚期黑素瘤治疗通常依靠免疫疗法或靶向突变，而野生型BRAF（BRAF-wt）黑色素瘤的治疗选择很少。然而，在包括BRAF-wt在内的大多数黑色素瘤中，丝裂原激活的蛋白激酶途径被激活。在II期，随机和开放标签试验中，我们评估了通过在紫杉醇化疗中添加激酶抑制剂曲美替尼（Mekinist）或帕唑帕尼来抑制这种途径是否改善了晚期BRAF-wt黑色素瘤患者的预后。

　　患者和方法：

　　患者被随机（1：1：1：1）单独使用紫杉醇或与曲美替尼或帕唑帕尼一起使用。紫杉醇最多给药六个周期，而每天口服一次2 mg曲美替尼和800 mg pazopanib，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。参与者和研究者没有视线。主要终点是无进展生存期（PFS）。主要的次要终点包括总生存期（OS）和客观反应率（ORR）。

　　结果

　　参与者被随机分配到单独使用紫杉醇（n = 38），紫杉醇和曲美替尼（n = 36）或紫杉醇和帕唑帕尼（n = 37）。加入曲美替尼显着改善了6个月的PFS [时间比（TR）为1.47；90％置信区间（CI）为1.08–2.01，P = 0.04]和ORR（42％对13％；P = 0.01），但对OS没有影响（P = 0.25）。加入帕唑帕尼不能使6个月的PFS受益；（TR 1.36； 90％CI 0.96-1.93；P = 0.14），ORR或OS。两种组合臂的毒性都增加了。

　　结论

　　在该II期试验中，将紫杉醇化疗曲莫替尼联合治疗BRAF-wt黑色素瘤可改善PFS，并显着增加ORR，但不影响OS。

　　我们的研究表明，BRAF野生型黑色素瘤患者将曲美替尼添加到紫杉醇化疗中可改善无进展生存期并提高总缓解率。与NEMO研究一样，在NRAS突变型黑色素瘤中比较比美替尼和达卡巴嗪，这并未转化为总体生存获益。似乎MEK抑制剂在BRAF-wt黑素瘤中具有某些活性，但是这种活性不能持续。

　　尽管BRAF突变型黑色素瘤患者可以获得有效的靶向治疗，但BRAF-wt黑色素瘤尚不存在这些疗法。患有BRAF-wt黑色素瘤的患者，尤其是那些患有快速进行性疾病的患者，迫切需要有效的治疗选择。

　　我们的研究表明，与单独使用紫杉醇化疗相比，紫杉醇和曲美替尼具有更好的PFS。即使一半的患者的LDH升高且肿瘤NRAS突变接近40％，均与不良预后相关，仍获得了这些结果。

　　与单独使用紫杉醇相比，紫杉醇-曲美替尼组改善预后的代价是更多的AE，其中75％的患者发生3级或更高的毒性。紫杉醇帕唑帕尼组合也导致四分之三的患者发生3或4级AE，一半以上的参与者不得不中断治疗，这主要是由于肝毒性所致。

　　总之，PACMEL II期试验发现，在紫杉醇化疗中加入MEK抑制剂曲美替尼可显着改善BRAF-wt黑色素瘤患者的PFS和ORR，但不影响OS。微信扫描下方二维码了解更多：