达拉非尼和曲美替尼治疗BRAFV600突变型大肠癌

　　为评估BRAFV600突变型转移性结直肠癌（mCRC）患者的选择性BRAF抑制剂达拉非尼联合选择性MEK抑制剂曲美替尼的疗效。总共43例患有BRAFV600突变型mCRC的患者接受达拉非尼（每天两次150 mg）加曲美替尼（每天2 mg）治疗，其中17例纳入了在治疗前和治疗过程中接受强制活检的药效学队列。分析档案组织的微卫星不稳定性，PTEN状态和487基因测序。从核心活检样本中建立了患者来源的异种移植物。

　　结果：

　　在43例患者中，有5例（12％）达到部分缓解或好转，包括1例（2％）完全缓解，缓解持续时间> 36个月；24名患者（56％）获得稳定的疾病，这是最佳的确诊反应。10名患者（23％）留在研究中> 6个月。相对于治疗前的活检，所有九种可评估的治疗中活检的磷酸化ERK含量均降低（平均降低±标准差，47％±24％）。突变分析显示，该患者获得了完全缓解，三名可评估的患者中有两名达到了部分缓解，而PIK3CA突变。PTEN丢失或微卫星不稳定性均与疗效无关。在源自患者的异种移植小鼠和每个相应患者的活检病变中，对达拉非尼加曲美替尼的反应相当。

　　结论

　　达拉非尼加曲美替尼的组合在一部分患有BRAFV600突变型mCRC的患者中具有活性。在所有评估的患者中，丝裂原激活的蛋白激酶信号均被抑制，但程度比单独使用达拉非尼的BRAF突变型黑色素瘤观察到的程度低。在有反应的患者中发现了PIK3CA突变，因此并不排除对该方案的反应。针对该疾病中针对丝裂原活化的蛋白激酶途径的其他研究是有保证的。

　　我们的研究表明，与BRAF抑制剂达拉非尼和MEK抑制剂曲美替尼双重的MAPK途径阻断可以导致有意义的临床益处的患者的一个子集BRAF-突变的转移性结直肠癌。经过大量治疗的预后较差的mCRC突变亚型患者实现了多次PR和持续CR> 3年。此外，有56％的患者以其最佳确诊反应达到了稳定的疾病，而23％的患者仍在研究中> 6个月。我们相信这项研究代表了BRAF突变型mCRC患者的重要治疗进展。但是，所有患者的中位PFS仅为3.5个月。尽管这比标准化疗观察到的2.5个月的中位PFS值要大，它显着小于在BRAF突变型黑素瘤患者中使用达拉非尼加曲美替尼观察到的PFS中位数为9.4个月。

　　我们的数据表明，达拉非尼加曲美替尼在BRAF突变型mCRC中对MAPK途径的抑制作用欠佳，可能是导致这些患者疗效有限的主要因素。确实，我们对预处理和治疗中活检配对进行的药效学分析表明，尽管抑制剂的组合抑制了MAPK信号传导，但抑制程度明显小于仅使用达拉非尼的BRAF突变型黑素瘤所达到的抑制程度。这一发现至关重要，因为研究表明，BRAF突变型癌症的应答需要强有力的MAPK途径抑制。MAPK在抑制BRAF中的重要性最近的一项研究支持了突变的mCRC，该研究表明，从BRAF抑制剂组合（包括达拉非尼和曲美替尼）获得初步临床获益的患者中，所确定的获得性耐药的第一个机制均涉及MAPK途径的组成部分，并导致MAPK激活。尽管其他信号途径可能在该疾病中起重要作用，但这些数据表明，有效抑制MAPK信号在BRAF突变CRC中至关重要，并且需要能够改善MAPK抑制作用的治疗策略。

　　尽管达拉非尼和曲美替尼双重阻断了MAPK途径，但我们还是可能达到了非最佳的MAPK途径抑制作用。这表明，MAPK信号的反馈重新激活可能会限制该方案的有效性。最近的临床前研究表明，EGFR可能驱动许多（但可能不是全部）BRAF突变CRC对BRAF抑制剂的抗性，可能是通过导致RAS的反馈激活来实现的，RAS可以重新激活MAPK途径和其他重要的信号传导途径。尽管一些研究提出该机制涉及MAPK抑制作用下EGFR磷酸化的增加，但其他研究已观察到EGFR下游的信号传导增加，而EGFR磷酸化没有增加。我们没有观察到RPPA在配对的治疗期间活检中EGFR磷酸化的明显增加，这与后一种模型更为一致。

　　这些研究的初步结果表明，EGFR抗体和BRAF抑制剂与MEK抑制剂，磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）抑制剂或伊立替康的组合可能比两药疗法更有效。鉴于其相对于单独的BRAF抑制剂具有可比的耐受性，因此达拉非尼加曲美替尼的组合代表了治疗组合的有希望的骨架，该组合可提供一定程度的MAPK途径抑制，无论MAPK活性是由EGFR依赖性还是非依赖性耐药信号驱动。微信扫描下方二维码了解更多：