达拉非尼和曲美替尼对经BRAF抑制剂治疗过患者的疗效

　　临床前和早期临床研究表明，结合BRAF和MEK抑制作用的初始疗法在BRAFV600突变型黑色素瘤中比单药BRAF抑制剂更有效。这项研究评估了达拉非尼和曲美替尼在先前接受过BRAF抑制剂治疗的患者中的安全性和有效性。

　　在这项开放标签的I / II期研究中，我们评估了达拉非尼和曲美替尼的药理学，安全性和疗效。在此，我们报告了在疾病进展后接受BRAF抑制剂治疗并在研究入组前进行联合治疗的患者（B部分； n = 26）或在达拉非尼单药治疗进行交叉治疗后进行的联合治疗（C部分； n = 45）。

　　结果：

　　在B部分和C部分中，确认的客观反应率（ORR）分别为15％（95％CI，4％至35％）和13％（95％CI，5％至27％）。另外50％和44％的患者分别经历了≥8周的稳定疾病。在C部分中，交叉产生的中位无进展生存期（PFS）为3.6个月（95％CI，2至4），中位总生存期为11.8个月（95％CI，8至25）。先前接受达布拉非尼≥6个月的患者，与接受治疗<6个月的患者相比，具有更好的预后。中位PFS为3.9（95％CI，3至7），而1.8个月（95％CI，2至4;危险比，0.49;P= .02），ORR为26％（95％CI，10％至48） ％）对0％（95％CI，0％至15％）。

　　结论：

　　达拉非尼加曲美替尼对BRAF抑制剂耐药的黑色素瘤患者的临床疗效中等。对于以前从BRAF抑制剂单药治疗≥6个月但在BRAF抑制剂治疗快速进展后显示出最小疗效的患者而言，该方案可能是一种治疗策略。

　　这是一项开放标签研究，旨在评估与达拉非尼和曲美替尼联合治疗的安全性，临床疗效和药代动力学活性。

　　在这一BRAF抑制剂难治性患者人群中，我们注意到ORR为14％（95％CI，7％至24％），另外46％的患者病情稳定≥8周。PFS中位数为3.6个月（在B部分和C部分共同进行）。在此BRAF抑制剂抗性组达拉非尼和曲美替尼的活性明显劣于先前在BRAF抑制剂幼稚队列报告（中位PFS，3.6个月[95％CI，2〜4]在本研究中v9.4个月[95从未接受过BRAF抑制剂的患者的CI百分比[9至17]）。尽管相对缺乏疗效，但在这一相对较小的患者组中，> 50％的患者观察到暂时性疾病消退或稳定。此外，患者偶尔会有重大的临床益处，包括一名患者在治疗24个月后仍持续反应。

　　在BRAF抑制剂耐药的队列研究中，达拉非尼加曲美替尼的毒性特征与以前未治疗的患者相似。发热是常见的不良事件。低度胃肠道毒性和血压失调（高血压或低血压）也经常发生。还观察到MEK抑制剂类毒性，包括6例患者的心脏射血分数暂时性和可逆性降低以及15％的患者周围性水肿。没有发生企业社会责任案例。此外，很少见到皮肤鳞状上皮癌（5例[7％]）。如先前所报道，毒性特征不同于BRAF抑制剂单一疗法，具有降低的皮肤毒性和较低的皮肤SCC发生率。微信扫描下方二维码了解更多：