曲美替尼(mekinist)是首个获得FDA批准的MEK抑制剂,可单独治疗BRAFV600突变型转移性黑色素瘤,并与达拉非尼联用。除极少数不能耐受联合治疗或BRAF抑制剂单一疗法的患者外,我们很少使用曲美替尼单一疗法。相反,与BRAF抑制剂单一疗法相比,达拉非尼与曲美替尼的组合已显示出优异的临床疗效。该方案现已成为BRAF突变型转移性黑色素瘤患者的一线治疗标准。结合BRAF和MEK抑制剂以及免疫疗法,已经使具有显着肿瘤反应和延长疾病缓解期的恶性黑色素瘤治疗发生了革命性变化。
曲美替尼尚未与其他MEK抑制剂直接比较,但据报道某些MEK抑制剂对特定肿瘤类型具有优先活性。尽管曲美替尼在BRAF突变型黑色素瘤中似乎具有更多的活性,但比尼美替尼在NRAS突变型黑色素瘤中却显示出更有希望的活性。其他MEK抑制剂如GDC-0623和CH4987655可以由通过阻断MEK的激活反馈在RAS突变的肿瘤疗效更好BRAF野生型肿瘤。同样,在一项针对98位患者的II期随机研究中,与替莫唑胺相比,司美替尼在转移性葡萄膜黑色素瘤中的无进展生存期有所改善。曲美替尼在这种情况下的疗效仍未阐明。
与BRAFV600突变型黑色素瘤不同,非BRAF突变型黑色素瘤的靶向治疗选择有限。临床前和早期临床试验表明,曲美替尼对非典型BRAF突变(非V600)和NRAS突变黑素瘤具有敏感性。目前正在进行曲美替尼联合AKT或CDK4 / 6抑制剂在BRAF野生型转移性黑色素瘤中的早期I / II试验。此外,正在探索曲美替尼在其他RAS/RAF突变的非黑素瘤恶性肿瘤(例如胰腺癌,NSCLC,结肠癌和急性白血病)的治疗中的作用。在15%的胆管癌患者中发现了BRAF突变,从未在这些肿瘤中探索过MEK抑制剂,但Loaiza-Bonilla及其同事报道了难治性胆管癌患者,使用曲美替尼和达布拉非尼联合治疗具有良好的疗效。
在讨论黑色素瘤疗法时,免疫疗法的迅速发展和发展前景不容忽视。虽然BRAF/MEK组合疗法诱导了更高的缓解率,但它们的使用仅限于BRAF突变型黑色素瘤。但是,基于免疫的疗法,包括免疫检查点抑制剂,抗PD-1 / PD-L1(程序性死亡-1 /配体)受体抗体,已显示出功效,而与潜在的致癌驱动因素无关。尽管抗PD-1已显示出相对较低的应答率(25-40%),但它们具有非常可忍受的副作用,更重要的是,它诱导了持续的长期应答。目前,易普利姆玛,帕姆单抗和纳武单抗是FDA批准的用于治疗转移性黑色素瘤的免疫疗法。此外,在一项针对53例患者的I期研究中,与BRAF无关,将易普利姆玛与易普利姆玛联合使用可导致快速的持久性肿瘤消退(80%或更高)大约40%的患者存在突变状态,但是62%的患者出现了严重的3级或4级不良事件。
免疫疗法和靶向疗法的结合策略正在探索中,旨在获得更深和更持久的反应。由于临床前数据相互矛盾,MEK抑制对免疫反应的总体影响尚不明确。一项研究表明MEK抑制剂抑制T细胞功能并抑制PD-L1表达,另一项研究暗示MEK抑制通过减少细胞因子的产生以及T细胞和树突功能受损来抑制免疫系统。
在治疗BRAF突变型黑色素瘤中,这些靶向剂和免疫剂的适当测序或组合仍然难以捉摸。在一项易普利姆玛与BRAF抑制剂vemurafenib联合使用的研究中,肝毒性严重,导致该研究提前结束。尽管到目前为止达拉非尼和伊匹木单抗似乎是可以耐受的,但依匹木单抗联合达拉非尼和曲美替尼的组合也具有严重的毒性作用。目前抗PD-1/PDL-1与曲美替尼+/-达布拉非的组合正在进行中。将来,将继续采用合理选择的更新组合策略。
总之,曲美替尼联合达拉非尼在治疗BRAF突变型黑色素瘤方面已取得了显着进展,并且在其他非BRAF突变型黑色素瘤中也具有未来潜力。随着近期转移性黑素瘤治疗领域的巨大变化,在其他MEK抑制剂和免疫疗法的未来发展中,曲美替尼的未来应用可能会受到损害。通过异常激活的信号通路更好地了解耐药的分子机制将有助于合理开发未来的联合疗法。现在曲美替尼的价格是多少?更多详情可咨询下方微信。
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