曲美替尼Trametinib治疗NRAS突变性黑色素瘤

　　NRAS突变型黑色素瘤是第二大最常见的分子队列，占所有黑色素瘤的近15–25％。与突变BRAF不同，突变NRAS绕过BRAF激活MAP激酶途径中的下游CRAF，MEK和ERK。因此，选择性BRAF抑制剂不太可能对NRAS突变性黑色素瘤产生任何影响。最近，在一项PACMEL I期研究中，曲美替尼（Trametinib）与紫杉醇联合治疗BRAF野生型黑色素瘤具有40％的部分缓解率，中位OS为14个月。值得注意的是，在6名NRAS突变型黑色素瘤患者中，有4名出现了反应。

　　相比之下，MEK抑制可能在治疗NRAS突变型黑色素瘤中起作用。在一期临床试验中治疗的7例患者中有2例与曲美替尼与疾病稳定相关。在比尼替尼（MEK162）的II期研究中，30名患者中有6名（20％）在NRAS突变型黑色素瘤中有部分反应。

　　除了MAPK途径的改变外，黑素瘤中也经常注意到细胞周期检查点失调。在一项选择性CDK4 / 6抑制剂LEE011联合用于NRAS突变型黑色素瘤的1b / 2期研究中，21例患者中有7例部分缓解（33％），> 80％的患者出现了一定程度的肿瘤消退。目前，正在进行评估曲美替尼与CDK4 / 6抑制剂帕博西尼组合的早期试验。

　　此外，强有力的临床前证据表明，PI3K / AKT / mTOR途径与MAPK途径的双重抑制在NRAS突变型黑色素瘤中很重要。然而，同时抑制这两个关键途径可能在临床上具有挑战性。最近，曲美替尼与二甲双胍的组合（间接抑制PI3K / AKT / mTOR途径）在NRAS突变细胞系以及异种移植肿瘤模型中均表现出协同活性。在NRAS突变的临床前模型中，MEK和ERK的联合抑制似乎也是一种有前途的策略。合理设计的靶向治疗药物组合（包括曲美替尼）可能在肝癌的治疗中起主要作用将来会出现NRAS突变型黑色素瘤。

　　尽管BRAF突变型黑色素瘤发展迅速，但BRAF/NRAS野生型黑色素瘤患者尚无针对性的治疗选择。临床前证据表明在曲美替尼活性BRAF/NRAS有或没有损失野生型黑色素瘤细胞系NF1。在第一阶段的早期研究中，曲美替尼单药治疗在野生型黑色素瘤患者中也产生了部分缓解（10％）。有趣的是，非典型BRAF患者的几种反应已经注意到突变。具体地，临床前数据，早期曲美替尼研究，回顾性系列中的罕见BRAFK601E和L597突变是突变为曲美替尼。正在进行曲美替尼在非典型BRAF突变和融合患者中的II期研究。

　　尽管曲美替尼单药治疗可能在某些亚型中发挥作用（例如非典型BRAF突变），但可能需要组合策略来防止BRAF/NRASWT黑色素瘤中MAPK和其他信号通路的代偿性上调。现在曲美替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。