联合使用局灶性黏附激酶(FAK)和MEK抑制可能比FAK单药治疗有更大的抗癌效果。
方法:
这项剂量发现Ib期研究(3+3设计)确定了曲美替尼和FAK抑制剂GSK2256098联合使用的最大耐受剂量(MTD)。符合条件的患者有间皮瘤或其他可能有丝裂原激活蛋白激酶途径激活的实体肿瘤。对不良事件(AEs)、限剂量毒性、疾病进展和药代动力学/药效学进行分析。
结果:
共有34名受试者被纳入研究。GSK2256098/曲美替尼MTDs分别为500mg/2天(BID)/0.375mg/1天(QD)(高/低)和250mg/0.5mg/1天(低/高)。最常见的AEs为恶心、腹泻、食欲减退、瘙痒、疲劳和皮疹;无4级。与曲美替尼单药治疗相比,GSK2256098联合使用曲美替尼时全身暴露增加;GSK2256098的药代动力学不受伴生曲美替尼的影响。间皮瘤患者的中位无进展生存期(PFS)为11.8周(95%CI:6.1-24.1),而梅林阴性与梅林阳性的患者的中位无进展生存期(15.0vs7.3周)更长。
结论:
当与GSK2256098联合用药时,曲美替尼暴露增加,但反之亦然。与野生型相比,Merlin缺失的间皮瘤患者的PFS更长,尽管对该联合疗法疗效的支持有限。安全概况是可接受的,直到MTD。
黏附灶激酶(FAK)是一种非受体酪氨酸激酶,其活性对癌细胞增殖、生存、迁移和侵袭至关重要。FAK过表达已被记录在一些实体肿瘤中,包括间皮瘤和血液系统恶性肿瘤,但在正常组织或良性肿瘤中检测到FAK低水平。2在各种人类恶性肿瘤中,FAK的过表达可能与预后相关,因此是一个有吸引力的抗癌治疗靶点。
GSK2256098是强有力的,可逆抑制剂自身磷酸化的酪氨酸激酶活性测量网站(397年酪氨酸)FAK.6在临床前研究中,GSK2256098被证明至少20倍的活性体外Merlin-negative(由NF-2编码)间皮瘤细胞比Merlin-positive细胞。在最近一项关于GSK2256098单药治疗晚期实体瘤患者的I期研究中,梅林阴性间皮瘤患者的无进展生存(PFS)几乎是梅林阳性间皮瘤患者的两倍。
MEK1/2是丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)或RAS/RAF/MEK/ERK通路中的一种酶。ERK的激活通常在癌症中观察到,如间皮瘤,它发生在75%的患者中。我们假设,联合FAK和MEK抑制可能比FAK单药治疗提供更大的抗癌效果,这一假设得到了GSK2256098和曲美替尼在一系列间皮瘤细胞系中协同生长抑制和细胞死亡的临床前证据的支持。
本研究旨在确定GSK2256098和曲美替尼trametinib联合用药时的最大耐受剂量(MTD),并检查该联合用药在间皮瘤或其他实体肿瘤患者中的安全性、药代动力学、药效学和临床活性。详情请扫码咨询:
请简单描述您的疾病情况,我们会有专业的医学博士免费为您解答问题(24小时内进行电话回访)