针对VEGF受体和其他受体酪氨酸激酶的多激酶抑制剂(MKIs)在甲状腺癌的临床试验中显示出相当的活性。甲状腺癌经常表现出RAS/RAF/MEK/ERK通路的激活。在其他类型的癌症中,反常的ERK激活已成为对raf抑制药物(包括索拉非尼和帕佐帕尼等MKIs)的潜在耐药机制。因此,我们质疑MEK抑制剂曲美替尼是否能增强甲状腺癌细胞系中pazopanib的活性。
曲美替尼能有效抑制体外生长(GI501.1-4.8nM),而pazopanib的体外活性更有限,正如预期的那样(GI501.4-7.1μM)。我们观察到帕佐帕尼治疗后ERK活性逐渐升高,而曲美替尼则取消了这一效果。对于携带KRASG12R或BRAFV600E突变的异种移植,与治疗前基线相比,联合使用曲美替尼和帕佐帕尼可使肿瘤体积持续缩小50%或更多。
与单独使用帕佐帕尼相比,单药使用曲美替尼也非常有效。这些临床前发现支持了在甲状腺癌临床试验中单独使用或与帕佐帕尼或其他激酶抑制剂联合使用曲美替尼的评价。我们强调了ERK通路药效学评估对纳入MKIs试验的患者的重要性。
高选择性MEK抑制剂在特定基因型癌症(包括BRAF和RAS突变型恶性黑色素瘤)中显示了显著的临床益处。在已发表的研究中,RAF或MEK抑制剂单独或联合使用对DTC细胞系和异种移植均显示出显著的活性。最近,MEK抑制剂selumetinib(AZD6244)在一项初步研究中显示了其在一些放射性碘难治性DTC肿瘤病变中增加放射性碘摄取的作用。
在这项临床前研究中,我们探讨了曲美替尼的活性,以及曲美替尼是否能增强pazopanib的抗肿瘤活性,pazopanib在DTC的II期研究中显示出很有前景的活性。我们发现,曲美替尼单独或联合帕佐帕尼均可诱导甲状腺癌异种移植物持久收缩。单独使用Pazopanib在同种异体移植模型中效果较差。我们发现pazopanib治疗导致体外ERK激活。虽然我们在异种移植瘤模型中没有观察到pazopanib激活ERK,但曲美替尼能有效抑制pERK免疫反应,而pazopanib则没有。
目前尚不清楚,在使用索拉非尼、帕佐帕尼等MKIs治疗的DTC患者的肿瘤中,ERK激活是否自适应发生,这种现象是否可能导致耐药。我们的临床前数据表明,pazopanib激活的ERK也可能发生在患者身上。考虑到这些临床前数据,以及影响ERK通路的高频率突变,以及FDA最近批准sorafenib用于DTC,MKI激活ERK的问题似乎对于甲状腺癌临床试验的相关研究至关重要。
在我们目前的研究中,最令人印象深刻的是,曲美替尼在体外和体内对RAS和braf突变型甲状腺癌模型均显示出显著的单药活性。当曲美替尼与pazopanib联合使用时,这种活性被保留或进一步增强。值得注意的是,曲美替尼作为单一药物对RAS突变体CAL62移植瘤模型有效。在该模型中,我们没有观察到曲美替尼对AKT的显著激活。在临床上,MEK抑制剂MEK162(诺华)在ras突变黑色素瘤患者中显示出了显著的单药活性,这类患者不适合BRAF抑制剂治疗。
综上所述,本临床前研究提示,单药曲美替尼及曲美替尼联合帕佐帕尼在甲状腺癌模型中具有较高的活性,可能有良好的临床疗效。基于本研究的早期数据,我们启动了一项联合曲美替尼trametinib和帕佐帕尼的I期临床试验,包括一个DTC扩展队列。详情请扫码咨询:
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