曲美替尼trametinib可以有效地阻断ABCB1的药物外排活性

　　靶向治疗是目前癌症治疗的主要策略之一，它通过抑制肿瘤生长所需的特定分子靶点来抑制癌细胞的生长。小分子药物是靶向治疗的主要范畴。直到现在，许多小分子癌症靶向治疗是成功应用于临床，如BCL-Abl抑制剂伊马替尼，达沙替尼对于慢性粒细胞性白血病，表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂吉非替尼和埃罗替尼治疗非小细胞肺癌，血管表皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂索拉非尼和舒尼替为肾细胞癌等。　　

　　然而，新出现的文献表明，除了靶点的突变外，ABC转运体的过表达可能有助于这些小分子药物的耐药性的发展。我们等人报道了几种小分子药物，包括伊马替尼、达沙替尼、吉非替尼、厄洛替尼、伊替尼、索拉非尼、舒尼替尼、拉帕替尼、阿帕替尼、阿法替尼等，是ABCB1或ABCG2的底物或调节剂。因此，在临床应用这些小分子与ABCB1-或abcg2底物药物结合时，应注意这些药物的血浆浓度和组织分布，可能相互干扰，导致意想不到的不良反应。此外，有必要研究用于癌症靶向治疗的新型小分子与ABC转运体的相互作用。　　

　　在本研究中，我们发现曲美替尼明显增强了长春新碱和阿霉素对过表达ABCB1的癌细胞的生长抑制、细胞周期阻滞和诱导凋亡的作用，而对ABCC1和ABCG2的作用则没有增强。从机制上讲，曲美替尼可以有效地阻断ABCB1的药物外排活性，增加罗丹明123和阿霉素的细胞内积累，并在不改变ABCB1表达的情况下刺激ABCB1的atp酶，提示曲美替尼可能作为ABCB1的底物，抑制其功能。　　

　　这与最近发表的一篇文章一致，该文章证明了ABCB1在限制曲美替尼的脑分布方面起着重要作用，说明曲美替尼是ABCB1的底物。因此，当曲美替尼与abcb1底物药物在体内联合应用时，这些药物的安全性和有效性可能会相互影响。在我们的案例中，曲美替尼与长春新碱联合使用，在不降低体重的情况下，显著抑制了裸鼠体内过表达abcb1的异种移植瘤的生长，表明该联合方案是安全有效的。　　

　　此外，有报道称，拉帕替尼或帕尼单抗和曲妥珠单抗联合治疗可增强曲美替尼对患者源性胰腺癌异种移植生长的抑制作用。曲美替尼也增强了5-氟尿嘧啶对人结肠癌细胞的疗效，并与二甲双胍对NRAS突变型癌的细胞活力和肿瘤生长具有协同作用。Ib阶段研究先进的固体肿瘤，患者在31个trametinib管理局联合吉西他滨是可行的，以及trametinib可能增加gemcitabine-associated myelosuppression尽管药物动力学建议没有改变曝光的药物组合。　　

　　然而，在接下来的160例既往未治疗转移性胰腺癌患者的II期研究中，吉西他滨加用曲美替尼并没有改善总生存期、无进展生存期、总缓解率和缓解期。在I期临床试验中，对于缺乏V600 BRAF突变的黑色素瘤患者，曲美替尼可以安全地与紫杉醇在全单药剂量下给予，有希望的无进展和总生存率。　　

　　在67例晚期实体瘤患者的Ib期临床试验中，曲美替尼和mTOR抑制剂依维莫司同时治疗导致频繁的治疗相关不良事件，药理学数据未显示这两种药物之间的药物-药物相互作用。在一项针对20例实体瘤和多发性骨髓瘤患者的I期研究中，曲美替尼联合AKT抑制剂afuresertib在连续每日给药时耐受性差，但在间歇给药时可耐受。　　

　　在另一项针对113例晚期实体瘤患者的Ib期试验中，联合治疗曲美替尼和PI3K抑制剂buparisib对kras突变型卵巢癌患者显示出有希望的抗肿瘤活性，但由于频繁的剂量中断和毒性的降低，联合治疗的长期耐受性具有挑战性。同时，曲美替尼与其他抗癌药物的联合，特别是与abcb1底物化疗药物的联合，无论是临床前模型还是临床试验都需要进一步研究。　　

　　综上所述，我们的研究结果表明，曲美替尼通过直接阻断ABCB1的药物外排功能，在体内外均能显著拮抗ABCB1介导的肿瘤MDR，预测的结合模式显示曲美替尼trametinib在ABCB1的大药物结合腔内发生疏水相互作用，支持了这一结论。因此，我们的发现可能对使用曲美替尼联合治疗癌症有重要的意义。详情请扫码咨询：