达拉非尼(dabrafenib)对QTc的影响

　　在患有BRAFV600突变肿瘤的患者中评估了BRAF抑制剂达拉非尼（dabrafenib）的重复口服超剂量治疗对QTc间隔的影响。此阶段1的第1部分（多中心，2部分研究）（BRF113773 /NCT01738451）评估了dabrafenib 225或300 mg每日两次（BID）的安全性/耐受性，以告知第2部分的剂量。第2部分的患者在第-1天接受达拉非尼匹配的安慰剂，在第1天接受单剂量达拉非尼300 mg，在第2天至第7天接受300 mg BID，在第8天（早晨）接受300 mg（随后），然后进行24小时动态心电图检查每个剂量日监测和药代动力学样品收集。药代动力学/药效学分析评估了达拉非尼和代谢物对QTc间隔的综合影响。

　　结果：

　　第1部分（n= 12）为第2部分确定了治疗剂量，剂量为300 mgBID。31位患者完成了第2部分。平均最大ΔΔQTcF发生在给药后第8天，10小时（2.86毫秒； 90％CI，-1.36至7.07） ）。分类分析显示没有安慰剂和达布拉非尼离群值（增加> 60毫秒； QTcF> 500毫秒）。第1天达巴非尼300 mgC最大值和AUC（0-∞）比单剂量150 mg高约2倍。BID 300 mg的第8天AUC（0-τ）比150 mg BID的高约2.7倍。达布拉非尼代谢物显示出相似的趋势。药代动力学/药效学建模/模拟表明，中位数QTc增加小于5毫秒（90％CI较高，小于10毫秒）。超治疗剂量未发生意料之外的毒性。

　　结论：

　　重复口服治疗性达拉非尼300 mg BID剂量对QTc间隔无临床相关影响，未见新的安全性信号。

　　这项研究评估了BRAFV600突变肿瘤患者在达治疗剂量时达拉非尼引起QT延长的风险。计划进行这项研究时，如ICH E14指南所述，在健康志愿者中进行全面的QT研究被认为是不合适的。达拉非尼既是CYP3A4的底物又是其诱导剂，在重复BID给药后，在人体中具有非线性药代动力学，可能是由于其自身代谢的诱导。此外，由于达布拉非尼的某些代谢物是活跃的，并且随着时间的推移暴露于其中某些代谢物的增加，因此排除了在健康志愿者中进行的多剂量研究。ICH E14指南指出，QT研究中的给药时间应足以表征相关浓度的药物及其活性代谢物的作用。考虑到代谢物的半衰期长，该研究被设计为重复给药后的平行组，以最大程度地暴露并避免延迟BRAF突变肿瘤患者的积极治疗。

　　鉴于在晚期癌症患者中设计和进行QTc研究有困难，并且对于疾病快速发展的患者而言可能会延迟积极治疗的持续时间较短，因此不包括阳性对照组（例如莫西沙星）。此外，研究持续时间限制为8天，以便测量最大或接近最大代谢物暴露量时QTc的变化。纳入了ICH指南中的其他关键指示，包括使用治疗剂量，基线时分时间的心电图，降低心律的一式三份心电图，心电图评估时的安慰剂对照和PK收集（用于确定潜在的浓度-反应关系）。在第1部分中证明了达拉非尼的安全性，允许在癌症患者中使用超治疗剂量。因此，需要在较高的达拉非尼暴露水平下评估QT延长的可能性。此外，尽管不认为临床相关性，但将达拉非尼与曲美替尼合并使用时，观察到达拉非尼的AUC增加23％，而去甲基达拉非尼的AUC增加33％。

　　根据对QTcF相对于基线变化的重复测量统计分析，研究结果表明在研究第1天或第8天，与安慰剂相比，达拉非尼300 mg对QT间期无相关影响。QTcI校正公式进一步支持了不存在心脏复极的相关变化，QTcI校正公式的表现优于QTcF作为心率变化的校正因子。在研究的第1天和第8天，达拉非尼（dabrafenib）对平均心率有治疗作用。微信扫描下方二维码了解更多：