trametinib曲美替尼tmax稍有延迟

　　接受1mgQD/GSK2256098500mgBID治疗的3名受试者中有2名出现dlt。结果，在队列2中，曲美替尼的剂量降低到0.5mgQD，而GSK2256098维持在500mgBID。在7名受试者中，有6名是可评估的，这6名受试者中有2名发展了dlt。　　

　　队列3中有5名受试者接受曲美替尼0.5mgQD/GSK2256098250mgBID；一个实验对象开发了DLT。另外五名受试者被纳入该剂量的药效学评估。在队列4中，4名受试者接受曲美替尼0.25mgQD/GSK2256098500mgBID。3名受试者可评估，但没有一例发生dlt。另外四名受试者被纳入该剂量的药效学评估。队列5有4名受试者接受曲美替尼0.375mgQD/GSK2256098500mgBID；一名受试者患有DLT。另外两名受试者被纳入药效学评估；没有额外的dlt。　　

　　高剂量GSK2256098/低剂量曲美替尼MTD测定为500mgBID/0.375mgQD，低剂量GSK2256098/高剂量曲美替尼MTD测定为250mgBID/曲美替尼0.5mgQD。　　

　　安全：　　

　　所有受试者报告至少1次AE。≥20%的受试者发生的AEs为恶心(59%)、腹泻(53%)、食欲减退(38%)、瘙痒、疲劳(均为29%)、皮疹(26%)、呕吐(24%)、乏力、咳嗽或痤疮样皮炎(各21%)。无4级AEs。20名受试者(59%)的AE≥1级；腹泻(n=3)、乏力(n=3)、食欲减退(n=2)和疲劳(n=2)最常见。　　

　　14名受试者出现了严重的AEs，最常见的是腹泻(n=2)、下呼吸道感染(n=2)、恶心(n=2)和呕吐(n=2)，尽管这些都不被认为与GSK2256098有关；15%的受试者患有可归因于曲美替尼的SAE。16名受试者(47%)有≥1个AE导致剂量中断。

　　在接受高剂量GSK2256098/低剂量曲美替尼(500mgBID/0.375mgQD)组的受试者中，17%的受试者出现AE导致剂量中断，相比之下，接受低剂量GSK2256098/高剂量曲美替尼(250mgBID/0.5mgQD)组的受试者中有60%出现AE。5名受试者由于不严重的AEs而减少了剂量，在不同剂量组之间没有显著差异。三名受试者减少了曲美替尼的剂量，一名受试者减少了GSK2256098的剂量，另一名受试者减少了两种药物的剂量。　　

　　药物动力学和药效学：　　

　　血浆浓度峰值(Cmax)和曲线下的面积超过剂量间隔(AUC(0-τ))一般剂量比例为代理。Trametinib暴露(Cmax和AUC)高出2-4倍服用时GSK2256098与Trametinib单方数据。暴露GSK2256098时没有改变与Trametinib流行性流感减毒活疫苗。GSK2256098到Cmax(tmax)的中位时间一般为GSK2256098剂量后2小时，曲美替尼剂量后1.5至2.5小时。GSK2256098联合用药，曲美替尼tmax稍有延迟。　　

　　对8名受试者进行了配对活检，其中6名受试者检测了磷酸化FAK(pFAK)/FAK；两名剂量后肿瘤组织不足的受试者无法评估。6名受试者中有3名>显示pFAK/FAK比基线下降70%；两组显示>pFAK/FAK水平降低45%。　

　　剩下的受试者表现出pFAK/FAK比率的增加。在8名受试者中，只有3名受试者表现出不同的趋势:两名受试者>抑制pFAK70%，>抑制pERK60%；另一组激活了pERK。其余五名受试者的信号低于量化下限。对来自间皮瘤患者的18/21档案肿瘤样本的梅林状态进行测定；15份(71%)的梅林染色阴性。详情请扫码咨询：