乐伐替尼(乐卫玛)代表肝细胞癌(HCC)患者的另一种分子靶向治疗选择。它是一种口服多受体酪氨酸激酶抑制剂(TKI),具有血管内皮生长因子(VEGF)受体(VEGFR1,VEGFR2和VEGFR3),成纤维细胞生长因子(FGF)受体(FGFR1,FGFR2,FGFR3和FGFR4)的活性)以及α和β血小板衍生的生长因子受体。
VEGF信号通路是肿瘤生长和转移的关键调节剂,VEGFR2诱导血管生成过程中内皮细胞的主要表型变化,包括增殖,迁移,存活和管形成。该药物与其他TKI(尤其是索拉非尼)之间最重要的区别是有效抑制FGFR的能力。FGFR信号通路在多种细胞功能以及肿瘤增殖,血管生成,迁移和存活中起重要作用。FGFR途径可能会受到多种体像差,如基因扩增,点突变,易位,和同种型转换,导致癌变。在体内,乐伐替尼示出了更有效的抗肿瘤活性比体外。
肝癌患者肿瘤缩小的初步证据导致设计了单臂,开放标签,多中心II期临床试验,评估晚期肝癌患者中的乐伐替尼。在该试验中,在日本和韩国的14个地点招募了46名患者接受乐伐替尼。至于主要终点,获得的中位TTP为7.4个月(95%CI 5.5-9.4)。研究表明41%的患者中ORR为37%,疾病稳定,疾病控制率为78%。OS中位数为18.7个月。
根据II期试验的结果,设计了一项随机,开放标签的III期试验,目的是确定乐伐替尼在OS方面在晚期HCC中是否不逊于索拉非尼。非劣质性裕度设定为1.08。总共954名患者被随机分配接受乐伐替尼(n = 478)或索拉非尼(n = 476)。乐伐替尼组和索拉非尼组的OS分别为13.6个月(95%CI 12.1–14.9)和12.3个月,HR分别为0.92(95%CI 0.79–9)。因此符合非自卑的标准。7.4个月(95%CI 6.9-8.8)和3.7个月的无进展生存期(PFS)的次要终点是利伐替尼组(HR 0.66P<0.0001)。同样,乐伐替尼组的ORR优于索拉非尼组,ORR分别为24.1%(20.2-27.9)和9.2%(6.6-11.8)。
乐伐替尼组和索拉非尼组显示出不同的毒性。来伐替尼最常见的任何级别的advserse事件(AE)为高血压(42%),腹泻(39%),食欲下降(34%)和体重减轻(13%),而掌-足部红斑感觉异常(52%)索拉非尼的腹泻,腹泻(46%),高血压(30%)和食欲下降(27%)。乐伐替尼组和索拉非尼组分别有57%和49%的患者出现与治疗相关的≥3级AE。同样,在乐伐替尼组中,与治疗相关的严重不良事件更为频繁,发生率分别为18%和索拉非尼组中的10%。实际上,乐伐替尼和索拉非尼的适应症是晚期肝细胞癌患者的第一线适应症。当前,一个或另一个的选择不是基于临床或生物学参数。迄今为止,尽管肝炎状态似乎是潜在的候选者,但尚无经过验证的肝癌对索拉非尼反应的预后或预测指标。
在SHARP研究的亚组分析中,索拉非尼在OS方面显示出对HCV阳性患者亚组有优势,而在HBV阳性患者中观察到没有差异(0.76; 95) %CI 0.38–1.50,P=不显着)。对于TTP获得了相同的结果。这些数据在亚太地区的审判中得到了证实。在对SHARP和亚太地区试验的汇总分析中。与HBV阴性患者和OS(HR = 1.128,P= 0.4538)相比,HBV阳性患者的治疗反应无显着差异。在所有III期临床试验中设计,开发,在乙肝和丙肝治疗中的潜在位置以及网络荟萃分析。现在乐伐替尼的价格是多少?更多详情可咨询下方微信。
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