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预测MEK抑制剂曲美替尼trametinib的反应性

时间:2021-02-25 11:13 来源:康安途 作者:康安途海外就医

  恶性黑色素瘤是一种高度侵袭性的皮肤癌,大部分皮肤癌相关死亡都是由它引起的。最近对黑色素瘤异质性的深入研究表明,为了克服耐药性和改善患者护理,可能需要更个性化的治疗。为此,需要确定能够准确预测治疗反应性的可靠的分子标记。在这项研究中,我们对24个具有不同疾病相关突变的黑色素瘤细胞系应用了多重磷酸化蛋白质组学分析,以预测MEK抑制剂曲美替尼的反应性。  

曲美替尼,trametinib

  在多元统计分析和多维模式识别算法的支持下,单个细胞系对曲美替尼的响应性不受突变状态的影响,预测准确率高达83%。我们还成功地将这一方法用于病例特异性预测单个黑色素瘤细胞系是否能对曲美替尼敏感。我们的预测发现,结合MEK抑制和选择性靶向c-JUN和/或FAK,使用基于sirna的损耗或药理学抑制剂,可使耐药细胞株敏感,并显著提高治疗效果。我们的研究表明,多重蛋白质组学分析结合模式识别方法可以在未来帮助个性化基于曲美替尼的治疗决策。  

  恶性黑色素瘤是一种高度侵袭性的皮肤癌,在皮肤癌中死亡率最高。它也是一种高度异质性的疾病,携带最高的突变负担之一。增殖作用的蛋白激酶(MAPK)信号通路(GTPaseRas(Ras)空军原癌基因丝氨酸/threonine-protein激酶(RAF)双特异性增殖蛋白激酶激酶1(MEK)细胞外signal-regulated激酶(ERK)]是最活跃和最广泛的研究途径在黑色素瘤。  

  导致MAPK通路成员异常激活的基因改变在黑素瘤中很常见。BRAF基因在50%的黑素瘤>中发生突变,其中密码子600中激活的缬氨酸谷氨酰胺(V600E)替代最为显著。RAS基因的激活突变,最常见的是GTPaseNRas(NRas),在大约25%的黑素瘤中发现。虽然MEK突变不常见,但RAF、RAS或受体酪氨酸激突变引起的通路激活是通过MEK(MAP/ERK激酶)轴介导的,这使得抑制MEK成为很有吸引力的治疗策略。  

  第一代MEK抑制剂在未选定的黑色素瘤患者中作为单一药物或与化疗联合使用的临床效益有限。然而,第二代MEK抑制剂的临床研究取得了成功,并获得了美国食品药品监督管理局对曲美替尼的批准。曲美替尼是一种MEK1和MEK2的变构选择性抑制剂,IC50为0.7-14.9nmol/l。在一项III期临床试验中,与化疗相比,曲美替尼对BRAFV600E/K突变的黑色素瘤患者有显著的临床益处。 

  此外,曲美替尼联合达拉非尼显著改善了BRAFV600E/K突变的既往未治疗的转移性黑色素瘤患者的总生存期,而不增加整体毒性。虽然曲美替尼在NRAS突变黑色素瘤中尚未得到全面的测试,但与达卡巴嗪相比,另一种MEK抑制剂比尼美替尼改善了无进展生存率,这表明它是NRAS突变黑色素瘤的潜在治疗策略。  

  各种报告表明,BRAF基因的激活突变是判断MEK抑制剂敏感性的最重要的预测生物标志物。然而,临床数据表明,虽然RAF突变的黑色素瘤似乎对MEK抑制更敏感,但具有这些突变的肿瘤对的反应并不一致。同样,nras突变黑色素瘤的敏感性差异很大,导致这些患者群体的临床益处有限,并强调需要可靠的分子标记物来检测治疗反应性。MEK抑制剂反应的有效性和持久性的缺乏可能源于几个单独或联合引起或调节内源性和适应性抵抗的信号通路。这包括,例如,通过BRAF扩增、MEK1/2突变或NRAS突变,MAPK通路重新激活,导致抑制剂存在时ERK持续激活。  

  此外,并行信号通路的激活,如phosphoinositd3-kinase(PI3K)/磷酸酶和tensin同族体(PTEN)/RAC-alpha丝氨酸/threonine-protein激酶(激酶),Src/粘着斑激酶(FAK)/信号传感器和转录激活3(STAT3)或增殖蛋白激酶8(物)/转录因子AP-1(c-JUN)可以刺激upregulation几种生长因子受体,因此可能通过增加肿瘤细胞增殖促进复发。  

  在这项研究中,我们研究了广泛的kinase-dependant信号通路已经被证明能够扮演重要的角色在细胞生存能力经常过度活跃或抑制恶性肿瘤,包括黑色素瘤,我们提出这些通路的预处理活动和级联,以磷蛋白质签名,可能携带信息trametinib治疗能否诱导生长逮捕或细胞死亡。作为概念证明,我们使用数据驱动的多元统计建模和模式识别方法,在24个人类黑色素瘤细胞系中进行了测试。我们的研究定义了新的途径来解决对曲美替尼治疗的反应性生物标志物的需求,以及在曲美替尼作为单一药物治疗仍然无效的情况下,具体预测敏化策略的手段。详情请扫码咨询:

曲美替尼,trametinib


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(责任编辑:康安途海外就医)

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