尽管BRAF抑制剂达拉非尼（dabrafenib）和vemurafenib均已证明对BRAF突变型黑色素瘤具有成功的作用，但它们的作用机制似乎存在差异。在这里，我们显示达拉非尼比维罗非尼在抑制NRAS突变和KRAS突变癌细胞系生长方面更有效。使用基于质谱的化学蛋白质组学，我们将NEK9和CDK16确定为达拉非尼的独特靶标。
NEK9和CDK16在晚期黑素瘤标本中均高表达，两种蛋白的高表达与更差的总生存率相关。NEK9在NRAS‐和KRAS的增长中的作用siRNA研究提出了突变细胞系，其中沉默与增殖减少，细胞周期停滞与p21表达增加，磷酸化CHK1抑制，CDK4表达减少以及衰老反应的开始有关。CDK4的抑制而不是CHK1概括了NEK9沉默的作用，表明这是生长抑制的可能机制。
接下来，我们将注意力转向CDK16，发现其敲低抑制了S780处Rb蛋白的磷酸化并增加了p27的表达。这两种作用均在NRAS‐和KRAS‐中被表型化达拉非尼可产生突变型癌细胞，而维拉非尼则不能。NEK9和CDK16的组合沉默与黑色素瘤细胞增殖的抑制作用增强有关。总而言之，我们已经确定达拉非尼是NEK9和CDK16的有效抑制剂，并且我们的研究表明，抑制这些激酶可能对没有BRAF突变的癌症具有活性。
Dabrafenib是在vemurafenib之后开发的，于2013年获得FDA批准。作为单药，使用达拉非尼治疗的患者的无进展生存期（PFS）与vemurafenib相似。尽管单药vemurafenib和达拉非尼具有共同的作用机制（抑制BRAF突变体）且副作用相似，但在两种药物之间的治疗逃逸机制中仍存在一些差异。
对维罗非尼和达拉非尼的获得性耐药通常与通过MEK1 / 2突变，BRAF剪接突变体和适应性RTK信号传导的获得性突变导致的MAPK途径信号通路的恢复有关。PTEN /磷酸肌醇3激酶（PI3K）和AKT信号转导通路中的遗传损伤也普遍报道于多达22％的病例中，无论是单独发生还是与MAPK通路改变同时发生。值得注意的是，与达拉非尼相比，维拉非尼失败的患者中获得性NRAS突变发生的频率更高（[OR] 3.53，P= 0.045）。这些临床观察结果的一种解释是两种BRAF抑制剂脱靶激酶活性的潜在差异。
为了更好地理解这些观察结果，我们使用了无偏化学蛋白质组学筛选来鉴定维拉非尼和达拉非尼特有的激酶。我们的研究将NEK9和CDK16确定为两个达布拉非尼特异激酶靶点，并提供了证据表明抑制NEK9和CDK16可能是该药物对抗NRAS和KRAS突变癌细胞的更大功效。
Vemurafenib和达拉非尼在临床实践中广泛用于治疗BRAF突变型黑色素瘤。尽管它们的疗效相似，但在副作用方面却观察到了显着差异。这导致我们假设达拉非尼与维拉非尼相比可能会抑制一系列不同的激酶靶标，而维拉非尼可能具有抗BRAF的活性野生型肿瘤。与此相符的是，我们的初步研究表明，达拉非尼在抑制NRAS和KRAS突变癌细胞系生长方面比维拉非尼更有效。微信扫描下方二维码了解更多：
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