受体相互作用蛋白（RIP）3是坏死病的关键调节剂，已被证明与多种疾病有关，这表明其抑制剂在临床上很有希望。但是，迄今报道的RIP3抑制剂很少。B-RafV600E抑制剂是转移性黑色素瘤治疗的重要抗癌药物。在这项研究中，我们发现6种B-Raf抑制剂可以在体外抑制RIP3的酶活性。其中，达拉非尼对RIP3表现出最强的抑制作用，这是通过其与ATP的竞争性结合而实现的。
达拉非尼（dabrafenib）对RIP3的选择性高于RIP1，RIP2和RIP5。此外，只有达拉非尼从由坏死病诱导的组合诱导的RIP3介导的坏死病中拯救了细胞，即肿瘤坏死因子（TNF）α，TNF相关的凋亡诱导配体或Fas配体加上Smac模拟物和半胱天冬酶抑制剂z-VAD。达拉非尼降低了RIP3介导的混合谱系激酶域样蛋白（MLKL）的Ser358磷酸化，并破坏了RIP3与MLKL之间的相互作用。值得注意的是，达拉非尼的RIP3抑制作用似乎与其B-Raf抑制作用无关。进一步显示达拉非尼可预防对乙酰氨基酚诱导的正常人肝细胞坏死，而后者被认为是由RIP3介导的。
在对乙酰氨基酚用药过量的小鼠模型中，发现达拉非尼明显减轻了对乙酰氨基酚引起的肝损伤。结果表明，抗癌药B-RafV600E抑制剂dabrafenib是一种RIP3抑制剂，可以用作探查RIP3生物学的敏锐工具，并且可以作为RIP3参与的坏死病相关疾病（如对乙酰氨基酚引起的肝损伤）的潜在预防或治疗剂。
在这项研究中，我们建立了一种非放射性的RIP3激酶测定法，并发现达拉非尼在八种被测Raf抑制剂中引起对RIP3的最强抑制作用。通过ATP与酶蛋白的竞争性结合，达拉非尼相对于其他RIP家族成员以高选择性抑制了RIP3。达布拉非尼显然从RIP3介导的坏死性细胞中拯救了细胞，而独立于其B-Raf抑制作用。此外，达拉非尼减轻了对乙酰氨基酚诱导的人肝细胞或小鼠肝组织中RIP3介导的坏死性损伤。
RIP3介导的坏死病已被证明参与多种病理状态。RIP3敲除或沉默可以逆转或预防某些疾病或伤害，这表明RIP3抑制剂在临床上有潜在的预防或治疗用途。迄今仅报道了两种RIP3抑制剂（GSK'843和GSK'872），但是这两种抑制剂只是用来探讨RIP3在TLR3诱导的坏死中的作用。没有关于其在RIP3相关疾病或伤害中的预防或治疗作用的数据。因此，达拉非尼是第一个报道的小分子RIP3抑制剂，在RIP3介导的病理状态，即对乙酰氨基酚引起的肝损伤中显示出预防或治疗作用。达拉非尼已在临床上用于其他疾病，表明其可接受的人体安全性。这显然增加了其预防或治疗RIP3涉及的疾病或损伤（包括对乙酰氨基酚过量的肝毒性）的临床用途的可能性。
另外，最近批准了达拉非尼（dabrafenib）和维拉非尼均用于治疗携带B-RafV600E的转移性黑色素瘤。达拉非尼对B-RafV600E的抑制作用比维拉非尼高39倍。但是，达拉非尼产生的临床治疗效果稍差，并引起皮肤鳞状细胞癌的发生率较低（发生率：达拉非尼III期试验占6％，而vemurafenib III期试验占26％），这是B-Raf的常见副作用。V600E抑制剂。如通过发光法测定的，达拉非尼抑制RIP3的效力也比维拉非尼高27倍。2种B-RafV600E抑制剂之间的这些差异似乎表明，RIP3抑制作用可能与其治疗效果和毒性有关，这一点值得澄清。在这方面，针对RIP3的B-Raf的选择性抑制剂也可能是有帮助的。微信扫描下方二维码了解更多：
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