达拉非尼(dabrafenib)对患者淋巴细胞的影响

　　由于大多数黑素瘤最终都变得耐药并发展，因此有人提出将选择性BRAF抑制剂（BRAFi）与免疫疗法相结合以实现更持久的治疗反应。在这里，我们探讨了选择性BRAFi对宿主免疫系统的影响。评价了277例维罗非尼和65例达拉非尼（dabrafenib）治疗的黑色素瘤患者的临床数据，全血细胞计数（WBC）和血清乳酸脱氢酶（LDH）。通过流式细胞术确定淋巴细胞亚群的频率和表型，而通过多重测定法测量T细胞细胞因子的分泌。

　　结果：

　　两种BRAFi治疗的患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均相似。两组中较高的LDH预处理与较短的PFS和OS相关。在治疗期间，维罗非尼治疗的患者外周血淋巴细胞减少24.3％（中位数，P<0.0001），而达布拉非尼治疗的患者外周血淋巴细胞保持不变（+ 1.2％，P= 0.717）。接受维罗非尼治疗的患者外周血淋巴细胞的分化显示CD4+T细胞显着减少（P<0.05）。在治疗期间获得的CD4+T细胞中，CCR7+CD45RA+的增加（幼稚）和CCR7+CD45RA的减少-（中央记忆）人口被发现（两者均P<0.01）。此外，在维罗非尼治疗期间获得的样品中，CD4+T细胞分泌的干扰素-γ和白介素9明显低于基线样品。

　　结论

　　虽然这两种化合物具有相当的临床疗效，但维罗非尼但达拉非尼却不能减少患者外周淋巴细胞计数并改变CD4+T细胞表型和功能。因此，选择性BRAFi可以显着影响患者的外周淋巴细胞数量。充分了解这些作用对于成功实施带有免疫调节剂的BRAFi联合疗法至关重要。

　　在这项研究中，研究了两种选择性BRAFi对人外周免疫系统的影响。尽管达布拉非尼和维拉非尼显示出相似的临床疗效，但仅发现维拉非尼会引起外周淋巴细胞的丢失。由于先前的研究依赖于体外系统进行功能分析，因此我们的研究还提供了从接受vemurafenib治疗的患者中获得的人类T细胞表型和功能的数据。

　　BRIM-3（vemurafenib）和BREAK-3试验（维罗非尼的随访数据]）显示，维拉非尼和达拉非尼的中位PFS为6.9个月（约30周）。达拉非尼的中位OS为18.2个月（约79.2周），维拉非尼的中位OS为13.6个月（约59.2周）。与这些前瞻性临床试验相比，患者队列中的PFS中位数（vemurafenib：21.3周，dabrafenib：21.0周）和OS中位数（vemurafenib：44.1周，dabrafenib：46.3周）较低。但是，尽管BRIM-3试验和BREAK-3试验仅招募了未经治疗但未发生活动性脑转移的患者，但我们将预处理患者以及具有活动性脑转移的患者纳入了我们的分析。此外，与本研究中分析的同类人群相比（vemurafenib组：80％，dabrafenib组），在两项前瞻性III期试验（BRIM-3和BREAK-3：66％）中，被分类为M1c的患者百分比均较低。89％）。因此，与前瞻性临床试验BRIM-3和BREAK-3相比，我们队列中观察到的PFS和OS差异很可能是由于各自研究中所包括的患者类型的差异。

　　总而言之，我们的数据显示了接受vemurafenib和达拉非尼治疗的患者之间出乎意料的差异。两种药物在可比的PFS和OS方面均显示出相似的临床疗效，与治疗前血清LDH水平呈负相关。然而，对患者淋巴细胞数量的影响差异显着，维罗非尼而非达拉非尼导致周围淋巴细胞的丢失。Vemurafenib进一步改变了晚期黑色素瘤患者CD4+T细胞的频率，功能和表型。我们相信我们的发现突出表明选择性BRAFi的免疫调节作用需要单独评估，尤其是在计划与其他药物（例如免疫治疗物质）的联合治疗时。微信扫描下方二维码了解更多：