达拉非尼(Dabrafenib)和维罗非尼的比较

　　达拉非尼（Dabrafenib）和维罗非尼（vemurafenib）都是选择性的1型BRAF抑制剂，在BRAFV600E转移性黑色素瘤中已证明具有疗效。它们具有许多属性，包括临床活性和分类毒性。但是，两种药物之间在RAF激酶抑制，毒性以及非V600EBRAF黑色素瘤和脑转移活性的前瞻性证据方面存在差异。

　　达拉非尼和维罗非尼对BRAFmut的选择性高于其他激酶，包括BRAFwt。维罗非尼对CRAF的抑制作用（IC50 48 nM）和BRAFV600E（IC50 31 nM）具有相似的效力，而达拉非尼对CRAF的抑制作用较弱（IC50为5 nM，而BRAFV600E为0.6 nM）。为CRAF和BRAF IC50的比率V600E与用于BRAF相比重量分别为0.5和0.3，对于维罗非尼，分别和0.4和0.05，对于dabrafenib，表示达拉非尼是BRAF的更具选择性的抑制剂V600E比维罗非尼。

　　此外，达拉非尼对BRAFV600E和BRAFV600K的抑制作用相似。达拉非尼在I期临床试验中未达到MTD，其治疗剂量基于下一个较高剂量水平（200 mg BID）下药物暴露，临床反应和MAPK抑制的最小增加。维罗非尼在其I期试验中达到了MTD（960 mg BID），在下一个更高的剂量水平（1120 mg BID）下，六名患者中的四名（3级皮疹和关节痛）出现了4种不可接受的毒性。

　　维罗非尼仅在BRAFV600E患者中进行了前瞻性研究，因为用于定义研究条目的辅助诊断测试（cobas 4800）对BRAFV600E突变高度敏感且具有特异性。在维罗非尼治疗的BRAFV600K黑色素瘤中，关于反应率，PFS和OS的确切结论无法得出明确的结论，因为在II期和III期试验中被归类为BRAFV600K的患者人数很少。正在评估具有非V600E外显子15BRAF突变的患者中维罗非尼活性的临床试验（NCT01586195）。达拉非尼已在非V600E中进行了前瞻性测试BRAF基因型在I和II期试验中有充分的证据证明其在BRAFV600K黑色素瘤中的活性。

　　由于尚未进行头对头试验，因此难以比较达拉非尼和维罗非尼在BRAFV600E黑色素瘤患者中的相对临床疗效。此外，有关PFS和OS的成熟结果数据目前仅适用于维罗非尼。从现有数据来看，似乎每种药物的试验都包括具有相似疾病特征的患者。基于此，可以进行粗略的比较，这些结果表明这些药物在BRAFV600E中具有相似的缓解率（大约50％）耐心。达拉非尼和维罗非尼的III期试验在早期（分别为5.1和5.3个月）报告了相似的PFS结果。维罗非尼的PFS中位数为6.9个月，尚未报道达拉非尼治疗患者的成熟PFS数据。

　　达拉非尼已被证明具有颅内活性，I和II期试验数据支持其在BRAFV600E和BRAFV600K脑转移患者中的临床疗效。维罗非尼有望表现出相似的颅内活性；但是，目前，只有BRAFV600E患者的小型I期研究可获得结果。正在进行一项针对cobas阳性（BRAFV600E）黑色素瘤患者的更大的II期研究（NCT01378975）。

　　达拉非尼和维罗非尼的试验显示毒性发生率存在差异。两种药物均发生皮疹，皮疹，角化过度，cuSCC和KA等皮肤毒性，但据报道达拉非尼发生的毒性较小。值得注意的是，cuSCCs发生在19％的维罗非尼患者中和5％的达拉非尼患者中。维罗非尼可能会以较高的比率和等级出现其他毒性，例如关节痛和疲劳。药物特异性毒性包括维罗非尼引起的光敏性和肝炎，达拉非尼引起发热。两种药物都需要降低剂量或因毒性而中断治疗，这两种药物的需求量约为30％–40％，只有极少数患者接受了这两种药物的治疗，由于毒性而永久终止治疗。微信扫描下方二维码了解更多：