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曲美替尼trametinib的反应性

时间:2021-02-25 13:20 来源:康安途 作者:康安途海外就医

  由于我们的模型能够根据治疗前蛋白磷酸化的数量来预测曲美替尼的反应性,我们下一步测试这个信息是否可以用于创建病例特异性预测,如何使以前无反应的细胞对曲美替尼敏感。我们发现,第一个PC中的pERK、pMEK、pIKBa、pPTN11和pWNK等激酶对黑色素瘤细胞在多维空间中的定位具有同等的贡献。而在第二个PC中,c-JUN的权重系数最高。同样,FAK对第三台PC的贡献也很大。  

曲美替尼,trametinib

  为了测试在单个细胞系中靶向这些激酶是否可能导致曲美替尼敏化,我们观察了细胞系在PC空间中的位置如何在消除这些蛋白后发生变化。我们使用PCA加权系数计算排除c-JUN或FAK后产生的重定位向量),然后确定PC空间中细胞线特定的重定位。将其应用于SK-MEL147和MEL-JUSO细胞,我们预测去除c-JUN或FAK后曲美替尼会敏化。  

  相反,消除SK-MEL147或MEL-JUSO中的c-JUN不会引起曲美替尼敏化。为了验证这些预测,我们通过sirna在两种细胞系中靶向c-JUN或FAK,并通过实验确定了曲美替尼诱导的细胞死亡。正如预测的那样,去除c-JUN,而不是去除FAK,使SK-MEL147细胞对曲美替尼敏感。同样,敲除FAK而非c-JUN可使曲美替尼诱导的MEL-JUSO细胞发生凋亡。  

  WM1205-LU细胞的硅蛋白预测表明,联合消除c-JUN和FAK可能有效地使曲美替尼敏感。的确,我们在实验中证实,共消耗c-JUN/FAK可显著增强曲美替尼诱导的WM1205-LU细胞凋亡。综上所述,这些结果表明,细胞磷酸化蛋白特征可用于产生有效的、病例特异性的预测,以显著提高曲美替尼的反应性。  

  由于基于sirna的靶标去除的翻译价值有限,我们接下来测试曲美替尼致敏的病例特异性预测是否适用于c-JUN和FAK的药理学靶向设置。在SK-MEL147细胞中,我们利用JNKi V作为一种常用的抑制剂,通过抑制pc-JUN的上游激活因子JNK来降低pc-JUN。单独或联合曲美替尼处理时,JNKi V导致pc-JUN部分去磷酸化。  

  两种治疗都不影响MEK的磷酸化,但正如预期的那样,曲美替尼在pERK水平上抑制了MAPK通路的活性。正如预测的那样,联合治疗在降低细胞活力方面优于单药治疗。在MEL-JUSO细胞中,曲美替尼预期会抑制ERK,但不会抑制MEK。FAK抑制剂德法替尼在单独和联合治疗中均显著降低了pFAK的含量。曲美替尼与地法替尼联合治疗在降低细胞活力方面明显比单药治疗更有效。 

  WM1205-LU细胞的敏化是通过曲美替尼trametinib、JNKi V和地法替尼三联治疗的特异性实现的, pERK、pc-JUN和pFAK被强烈降低,对应于抑制剂的靶活性。综上所述,我们的研究结果证实,可以对哪些激酶可能导致曲美替尼耐药做出准确的病例特异性预测,而且针对不同耐药情况的药物干预可以恢复曲美替尼对其他耐药细胞系的反应性。详情请扫码咨询:

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(责任编辑:康安途海外就医)

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