一项研究的目的是回顾BRAF抑制剂的发展,重点是与Tafinlar(达拉非尼)进行的试验以及Tafinlar在黑色素瘤患者治疗中的作用演变。50%的皮肤黑色素瘤在BRAF中发生突变,导致丝裂原激活的蛋白激酶信号通路的活性升高。达拉非尼抑制具有BRAFV600E和BRAFV600K基因型的黑色素瘤中的突变BRAF(BRAFmut)蛋白。BRAFV600E接受达拉非尼治疗的转移性黑色素瘤患者表现出较高的临床反应率,与达卡巴嗪化疗相比,无进展生存期。在BRAFV600K患者和有脑转移的患者中也证明了疗效。
达拉非尼具有一般轻度和可控制的毒性特征。皮肤鳞状细胞癌和发热是最明显的不良反应。就功效而言,达拉非尼似乎与维拉非尼相似,但毒性较小。预期靶向药物的新组合,例如达拉非尼和曲美替尼的组合(GSK1120212,MEK抑制剂),将比达拉非尼单一疗法提供更高的缓解率和更持久的临床获益。
晚期黑色素瘤患者预后较差,一年生存率低至33%,中位总生存期(OS)约为9个月。直到最近,全身治疗仍然无效。在黑素瘤中发现BRAF突变后,选择性BRAF抑制剂迅速发展,导致治疗BRAF突变(BRAFmut)黑素瘤患者的方法发生了重大变化。达拉非尼是一种选择性的BRAF抑制剂,其特征在于与化疗相比,其应答率高,作用方式快,毒性小以及无进展生存期延长(PFS)。
在参加活动性脑转移的I期试验的10名患者中观察到令人印象深刻的结果之后,进行了一项专门的II期研究,以进一步检查达拉非尼在未经治疗或先前治疗但复发的脑转移患者中的作用。该试验招募了BRAFV600E / K患者黑色素瘤,无先前的MAPK治疗(BRAF或MEK抑制剂),无症状的脑转移,ECOG的状态为0–1,以及多达两项针对转移性疾病的先前的全身治疗。如果患者在入组前3周内接受稳定剂量或逐渐减少的剂量,则可使用皮质类固醇,并且至少有1个脑转移的大小在0.5至4 cm之间才能作为可测量的目标病变。软脑膜疾病的存在将患者排除在研究之外。主要终点是研究者评估的BRAFV600E患者的总体颅内反应率(OIRR),次要终点是BRAFV600K患者患者,OIRR以及所有患者的总体缓解率,颅内和总体缓解程度,PFS和OS。
172名患者参加了两个队列研究:(1)那些先前未接受过局部脑转移治疗的患者(n = 89)和(2)那些曾经接受过局部治疗(手术,立体定向放射外科和/或全脑放疗),但随后颅内进展(n = 83)。这两个队列在ECOG表现状态,目标脑转移灶的数量和先前接受的治疗方面均不平衡,因此不能直接比较。但是,这两个队列中的大多数患者的ECOG表现状态均为0,血清LDH水平升高,少于四个目标脑转移灶,并且以前接受过化学疗法或免疫疗法。
达拉非尼具有良好的耐受性,其毒性与上述研究相似,但颅内出血除外,后者发生在6%的患者中。在两个队列以及BRAFV600E和BRAFV600K基因型中均观察到反应。在BRAFV600E黑色素瘤患者中,未经治疗的患者和先前接受治疗的患者的研究者评估的OIRR分别为39%和31%,而总缓解率分别为38%和31%。颅内疾病控制率(定义为完全+部分缓解+稳定疾病)为80%–90%。在两个队列的BRAFV600E患者中,中位PFS为16周,中位OS为31-33周。
在未经处理和先前处理过的BRAFV600K中黑色素瘤患者(n = 33),OIRR分别为7%和22%,疾病控制率分别为33%和50%。PFS的中位数为8到16周,OS的中位数为16到22周,这两个队列之间的差异很可能是由于涉及的人数少。目前尚无有关疾病进展原因的数据,但可以从对20名患者的单项机构研究结果中推断出原因,该研究报告说,仅30%的患者仅在大脑中发生进展,在大脑和颅外发生了40% %,并且仅颅外(持续进行颅内控制)的患者占30%。
与全身性药物研究相比,该试验的结果令人印象深刻,后者报告的应答率小于10%,PFS小于2个月,OS为3-5个月。发现表明达拉非尼可以用于治疗脑转移(旁边手术和放疗)的一种有效的辅助,并且它值得考虑如患者的脑转移瘤的一线治疗,特别是如果脑转移多个或并发晚期颅外疾病。微信扫描下方二维码了解更多:
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