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预测曲美替尼trametinib对黑素瘤细胞的反应性

时间:2021-02-25 13:23 来源:康安途 作者:康安途海外就医

  除了BRAF V600E抑制剂在相应分层的患者中,黑色素瘤患者对MAPK家族抑制剂的反应具有高度异质性。为了改善这种靶向治疗和进一步的个性化治疗,需要生物标记物或生物标记物标记物来更可靠地预测单个患者的药物反应性。在这里,我们提出了一种基于磷蛋白谱分析的新分层方法的临床前概念验证,该方法可以预测MEK抑制剂曲美替尼在黑色素瘤细胞中的治疗反应,同时,为病例特异性克服曲美替尼耐药性提供了解决方案。

曲美替尼,trametinib  

  我们的方法在未来可能会补充目前最先进的BRAF和NRAS突变状态的遗传分析,并有助于更精确地定义对单个患者使用哪种激酶抑制剂组合。因此,磷蛋白模式的异质性和复杂性,可能表明多种信号转导途径的活性,可能增加已建立的遗传图谱的价值。然而,需要注意的是,除了肿瘤间的差异,肿瘤内的异质性也有助于治疗的成功。捕捉磷蛋白模式的肿瘤内在差异,例如,可能来自于肿瘤微环境的差异或突变负荷的肿瘤内在异质性,将为进一步改善长期治疗成功的预后提供空间。  

  磷蛋白图谱、多变量统计和模式识别相结合,能够在BRAF突变黑色素瘤细胞株组中识别曲美替尼无应答,并同时提供改善应答的解决方案。这是值得注意的,因为大约20%的braf突变黑色素瘤专利由于固有抗性而对MAPK抑制剂治疗没有反应。RAS驱动基因突变通常被认为是不可用药的,是黑色素瘤治疗中未得到满足的医学需求。  

  目前,MEK抑制剂正在对nras突变黑色素瘤进行临床研究,本文提出的分层方法可以帮助确定那些可能受益于曲美替尼治疗的患者亚群。如果这里介绍的方法将证明是成功的识别依赖于肿瘤,MAPK途径激活但不要海港BRAF或国家管制当局方面突变,成功预测对MEK抑制剂trametinib等这些军团将进一步扩展的患者数量在未来可能会受益于MEK inhibitor-based疗法。  

  c-JUN和FAK是已知的细胞生长和增殖的调节因子,在研究的激酶中,在一组黑色素瘤细胞中,它们是曲美替尼反应的关键抑制因子。c-JUN先前与黑色素瘤的发展有关,最近的研究确实发现c-JUN是黑色素瘤中BRAF/MEK抑制剂反应性的重要协同调节因子。通过在BRAF或nras突变黑色素瘤中共同靶向JNK/c-JUN通路,我们可以使之前的耐药细胞对曲美替尼敏感,进一步证实c-JUN可能作为未来治疗黑色素瘤的主要靶点。同样,我们发现FAK是曲美替尼耐药的调节因子,而且FAK之前被认为促进黑素瘤的侵袭性表型,并与共同决定化疗耐药。  

  不同的研究小组发现,FAK在其他晚期实体瘤(如卵巢癌和乳腺癌)中表达上调,并可能与促进肿瘤进展、转移、侵袭和迁移有关。有趣的是,Fallahi-Sichani和他的同事最近发现,c-JUN和FAK的消耗显著增加了黑素瘤细胞对vemurafenib的敏感性,这进一步支持了我们的发现。虽然JNK抑制剂作为c-JUN活性的上游抑制因子仍处于临床前开发阶段,但FAK抑制剂联合治疗晚期实体恶性肿瘤的II期临床试验已经在探索中。  

  不同的蛋白质组学分析技术,如反相蛋白阵列和质谱,正在被探索,用于预测靶向治疗的反应,发现耐药性机制或确定最佳联合治疗。高通量定量多组蛋白质组学测量的一大优点是,只需要少量的患者资料,提供全面的数据,可以进行内在校准,而且速度快。  

  作为一个方法学框架,基于多路复用的测量因此在需要在合理短时间内做出最佳治疗决定的临床场景中是有吸引力的。在黑色素瘤中,这可能对快速进展、侵袭性转移性疾病特别有价值,因为在这些疾病中,靶向激酶抑制剂无效的治疗和免疫疗法生效的时间过长是不能耐受的。  

  总之,我们在这里描述了定量的多重磷蛋白分析可以与数据驱动的数学模型相结合,来预测曲美替尼trametinib对黑素瘤细胞的反应性,以及如何通过进一步的病例特异性靶向干预来优化治疗效果。在未来,研究这些方法是否可以扩展到更多的临床环境,以及恶性肿瘤,而不是黑素瘤,将是很有兴趣的。详情请扫码咨询:

曲美替尼,trametinib


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(责任编辑:康安途海外就医)

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