通过VEGF-A来促进达拉非尼Dabrafenib在黑色素瘤中获得性耐药

　　对于BRAF突变型黑素瘤患者的靶向治疗，对BRAF（BRAFi）和MEK（MEKi）抑制剂的耐药性的发展仍然是一个巨大的挑战。在这里，我们探讨了miRNA在黑色素瘤获得的BRAFi抗性中的作用。使用AffymetrixGeneChip®miRNA 3.1芯片和/或qRT-PCR确定了两个BRAF突变的黑色素瘤细胞系及其达拉非尼（Dabrafenib）耐药亚系中的miRNA表达。使用MTT分析，流式细胞仪，抗药性，达巴非尼耐药性亚系评估miR-126-3p重新表达对增殖，凋亡，细胞周期，ERK1 / 2和AKT磷酸化，达拉非尼敏感性，侵袭性和VEGF-A分泌的影响。

　　免疫印迹，Boyden小室中的侵袭测定和ELISA。通过免疫印迹测定敏感性和达布拉非尼耐药细胞中ADAM9，PIK3R2，MMP7和CXCR4的表达。进行了小分子RNA干扰以研究VEGFA或ADAM9的结果抑制耐药亚系的增殖，侵袭性或达拉非尼敏感性。在达拉非尼敏感细胞中进行了长期增殖测定，以评估miR-126-3p表达增强或ADAM9沉默对耐药性发展的影响。在基线（T0），治疗两个月（T2）和进展（TP）时通过ELISA评估了用BRAFi或BRAFi + MEKi治疗的黑色素瘤患者的VEGF-A血清水平。

　　与父母亲相比，耐达拉非尼的亚系中miR-126-3p明显下调。耐药细胞中的miR-126-3p替代可抑制增殖，细胞周期进程，ERK1 / 2和/或AKT的磷酸化，侵袭性，VEGF-A和ADAM9表达，以及达拉非尼敏感性增加。VEGFA或ADAM9沉默削弱了耐药亚系的增殖和侵袭性。ADAM9耐药细胞中的基因敲低增加了达拉非尼的敏感性，而药物敏感细胞中的miR-126-3p增强表达或ADAM9沉默延迟了耐药性的发展。在T0和T2时，对治疗有反应的患者与未治疗的患者之间的VEGF-A血清水平存在统计学差异。在有反应的患者中，与T2相比，TP处的VEGF-A水平显着增加。

　　恢复miR-126-3p表达或靶向VEGF-A或ADAM9的策略可抑制达拉非尼耐药性黑素瘤的生长和转移，并提高其药物敏感性。循环中的VEGF-A是一种有前途的生物标志物，可用于预测患者对BRAFi或BRAFi + MEKi的反应并监测耐药性的发作。现在达拉非尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。