在这项具有非V600突变的BRAF患者中的曲美替尼研究中，我们发现曲美替尼（mekinist）的活性相对较低，并且未达到主要终点。包括BRAF融合的患者太少（n = 1）来表征该人群中曲美替尼的活性。少数患者的确有临床反应（3％）或病情持续稳定。观察到的毒性与曲美替尼的其他研究一致，没有明显的新安全信号。
对于这种缺乏好处的解释并不完全清楚。对患者进行了充分的预处理，并纳入了多种组织学。对探索性亚组分析进行了评估，以潜在地识别受益或特别是表现不佳的人群的信号，尽管应该指出的是，这些信号是事后且没有足够的能力得出明确的结论。具有并发PI3K途径突变的患者似乎经历了较差的PFS和OS，这可能表明平行信号网络可能在许多患者中产生了耐药性。
在许多肿瘤类型中，例如在结直肠癌中，BRAF或MEK抑制作用不大，该研究占20％的患者（并且结局特别差）。相比之下，根据先前可获得的数据（黑色素瘤，甲状腺癌），只有一名患者（外阴黑色素瘤；未能应答）的肿瘤类型在历史上对MEK抑制剂更为敏感。因此，现有证据表明组织学（或伴随组织学的分子特征）继续发挥作用，并为不同癌症类型共有的突变提供背景。此外，有5名患者同时出现RAS突变，通常对MEK抑制无反应。这可能导致反应不佳。
另一个潜在的解释是所识别的BRAF突变类型。一种潜在有用的框架和命名法是最近描述的1-3类突变。1类突变的信号作为组成型活性的单体，而级别2信号作为组成型活性二聚体。相比之下，第3类突变（D594，G466，A581）的激酶活性受损（或被激酶杀死），与野生型RAF的结合更紧密，并且经常表现出由其他机制触发的RAS激活。
第3类BRAF突变的肿瘤可能通过多种途径发出信号，类似于RAS突变的肿瘤。历史上，对MEK抑制剂的最响应和较新的药剂（ERK抑制剂）来到与2类，而不是3类突变的肿瘤。该系列的大多数患者具有3类突变（n = 19），可能解释了相对缺乏活性。相比之下，大多数受益于我们研究的患者具有2类突变。值得注意的是，具有短暂部分应答的患者具有3类BRAF突变（G469E）和NF1失活突变，但是病情长期稳定的患者具有3类突变，而没有RAS或NF1共突变，因此表明这只是一个难题。有人可能建议评估pERK表达的程度可能是确定MAPK信号传导依赖性和MEK抑制剂敏感性（以及缺少pERK作为抗药性的可能标志物）的一种潜在读数，尽管这对于本研究不可行。
尽管曲美替尼在该人群中未显示实质活性，但正在开发靶向MAPK信号传导的新型药物。这些药物包括ERK抑制剂，ERK是MAPK级联反应的最终规范成员，在早期研究中已显示出适度的临床活性。此外，下一代BRAF抑制剂（所谓的悖论抑制剂或破坏二聚体的BRAF抑制剂）也有望实现。这些药物在对BRAF / MEK抑制剂耐药的BRAF V600突变型黑色素瘤以及在BRAF中具有非V600突变和融合的药物中显示出希望。但是，尚未对该人群进行大规模研究。
综上所述，单药曲美替尼在患有严重预处理，转移性癌症且携带BRAF非V600突变的患者中临床活动率较低。这与许多病例报告形成对比，这些病例报告主要在黑色素瘤中显示出具有这些突变的患者的反应。进一步的研究可能有助于区分受益于曲美替尼的亚群。然而，在此期间，不能建议将曲美替尼作为具有这些突变的患者的单一药物。现在曲美替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。
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