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达拉非尼(Dabrafenib)治疗黑色素瘤的局限性

时间:2021-02-25 13:35 来源:康安途 作者:康安途医疗旅游

  已证明达拉非尼(Dabrafenib)在BRAFV600E和BRAFV600K转移性黑色素瘤患者(包括脑转移患者)中具有活性。常见的毒性是皮肤和轻度的,很少导致停药。与以往的转移性黑色素瘤全身疗法相比,达拉非尼非常有效,反应率高,生存率更高。但是,获得性抵抗仍然是最大的限制。达拉非尼与其他药物(包括免疫疗法和其他靶向药物)的组合,有望改善黑素瘤患者的治疗。

达拉非尼

  对达拉非尼和维拉非尼疗法有广泛的反应。少数患者(3%–5%)没有显示出总体的RECIST反应(初次评估时为进展性疾病),而少数患者(3%–5%)显示出完全的反应,可以长期缓解,并且可能治愈。然而,绝大多数患者已经迅速,不完整的,和异构早期治疗反应(肿瘤和肿瘤代谢下降的收缩评估通过正电子发射断层摄影术),与在可变的时间点以后的整体疾病进展在治疗期间。这种现象的发生是原发性和获得性耐药以及肿瘤内和瘤内异质性的结果,对药物开发提出重大挑战的功能。

  迄今为止,尚无可准确预测临床结果(反应,PFS和OS)的生物标志物。评估基线预处理组织和在治疗过程中早期(开始治疗后约2周)摄取的组织的研究已经检查了MAPK途径活性和其他信号途径的许多标志物,与临床结局的相关性很小。当前最好的预后指标是BRAF基因型,BRAFV600E黑色素瘤患者的表现始终优于非V600EBRAFV600黑色素瘤患者。

  在预处理组织和细胞系中进行了少量研究,以评估原发性耐药的机制。这些提示CCND1基因(编码细胞周期蛋白D1)的扩增和肝细胞生长因子的基质表达可能在赋予对BRAF抑制剂治疗的主要耐药性中起作用。然而,大多数注意力集中在理解获得性对BRAF抑制剂抗性发展背后的具体机制上。与相应的预处理样品相比,来自患者的进展性肿瘤活检通常显示出MAPK通路的重新激活。

  由于包括放大倍数在内的获得的像差,这种情况已显示出发生和剪接变异的BRAF,RAF同工型开关,在新的突变NRAS和MEK,和COT的表达增加,的合作伙伴激酶。少数病例未表现出MAPK激活,但确实显示出通过其他途径(例如PI3K途径)增加的信号传导。这些似乎是生长因子受体如胰岛素样生长因子1受体和血小板源性生长因子受体β表达增加的结果。迄今为止,似乎没有任何一种机制占主导地位。然而,改变为在BRAF蛋白药物结合位点(获得性抗性的与其他靶向疗法的常见机制尚未见报道)。

  百分之五十的皮肤黑色素瘤有BRAF突变。这些突变导致介导细胞生长和存活的MAPK信号通路的活性高度升高。达拉非尼(Dabrafenib)有效抑制BRAFmut激酶,从而抑制BRAFmut黑色素瘤中的MAPK信号传导。在患有BRAFmut的患者中与化学疗法相比,达拉非尼具有转移性黑色素瘤的高应答率和改善的PFS,且具有轻度,可控的毒性特征;但是,由于获得性抵抗的发展,受益的期限通常很短。预期靶向达细胞信号转导的多个组成部分的新组合疗法(如CombiDT)将比达拉非尼单一疗法提供更高的应答率和更持久的临床益处。微信扫描下方二维码了解更多:

Dabrafenib


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(责任编辑:康安途医疗旅游)

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