达拉非尼和曲美替尼的组合

　　曲美替尼（trametinib）是BRAFmut黑色素瘤中研究最好的MEK抑制剂。I期试验表明，BRAFmut黑色素瘤具有显着活性，而BRAFwt患者则没有活性，而无论是否进行过BRAF抑制剂治疗，BRAFV600E / K患者进行的II期研究均显示，在BRAF抑制剂失败后给予无反应。最近的一线三期试验的初步报告显示，缓解率为22％，PFS中位数为4.8个月，而化疗（DTIC或紫杉醇）组的缓解率为8％，PFS为1.4个月。OS数据尚不成熟，但进展或死亡的HR为0.54（95％CI，0.32-0.92；P= 0.01）。

　　尽管在疾病发展过程中，化疗组中有47％的患者转用曲美替尼，但有意治疗人群的6个月OS率在曲美替尼组中为81％，化疗组为67％。毒性包括MEK抑制剂类作用，例如皮疹（包括痤疮样皮疹），高血压，腹泻，水肿，短暂性轻度心脏功能障碍，罕见的眼毒性（脉络膜视网膜病变）和肌酸激酶升高。大多数毒性是轻微的，不需要停药。

　　该试验结果表明曲美替尼不如达拉非尼（或维莫非尼）疗法有效，但仍显示出令人印象深刻的单药活性。对于因毒性无法耐受达拉非尼的患者，使用曲美替尼而非达拉非尼进行单药治疗仅显得谨慎。

　　建立在达拉非尼和曲美替尼单药治疗成功基础上的有效策略是将这些药物（CombiDT）联合使用，目的是进一步提高缓解率和延迟耐药性。由于这两种药物均靶向MAPK途径，因此由于MAPK途径的重新激活，联合阻断可能会规避或延迟获得性耐药。单独使用两种药物组合使用时，也可能降低每种药物的毒性（尤其是达拉非尼产生的皮肤毒性）。

　　最初的I / II期试验涉及多个队列的BRAFV600E / K转移性黑色素瘤患者。这些队列包括药物-药物相互作用队列（A部分），剂量递增和扩展队列（B部分）和大型随机队列（C部分）。在C部分中，将患者按1：1：1的比例随机分配至每天150 mg BID的每日剂量和每日1 mg曲美替尼的CombiDT，每天150 mg BID和2的每日剂量曲美替尼（150/2）的CombiDT（150/2）或达拉非尼单一疗法（出价150毫克）。对从未进行过BRAF / MEK抑制剂的黑色素瘤患者进行的II期随机试验（C部分）的数据分析表明，以150/2剂量接受CombiDT的患者有76％的缓解率，这显着高于接受达拉非尼的患者单一疗法（54％;P= 0.026）。

　　更重要的是，以150/2剂量接受CombiDT的患者中位PFS为9.4个月，显着长于达拉非尼单药治疗组（5.8个月； HR，0.39；P<0.0001）。这些结果优于先前的第三期达拉非尼和曲美替尼单药治疗试验报告的结果。此外，在BRAF抑制剂治疗期间患者的现有疾病进展的B部分膨胀队列中，令人印象深刻的19％响应率被认为与CombiDT疗法。

　　这种组合的毒性一般较轻。值得注意的是，与单药曲美替尼试验相比，皮肤毒性（例如过度角化，cuSCC，KA和皮疹）大大降低，并且腹泻和高血压（曲美替尼相关的毒性）似乎有所降低。常见的毒性是发烧，在以150/2剂量接受CombiDT的那些患者中，约有70％的患者（3/4级的5％）发生–比达拉非尼单药治疗的发生率高得多。发热的潜在机制仍未完全了解，但发热通常发生较早，通常是一个孤立的发作，可以通过短暂的剂量中断和皮质类固醇预防（在复发情况下）进行治疗，并且不需要降低剂量。此外，发热似乎与疾病负担或治疗反应无关。

　　CombiDT的两项III期临床试验正在进行中，将150/2剂量的CombiDT与达拉非尼（NCT01584648）和vemurafenib（NCT01597908）单一疗法进行了比较。这些研究的结果可能导致BRAF和MEK抑制剂联合治疗替代BRAF抑制剂单一疗法成为BRAFmut黑色素瘤的一线治疗。微信扫描下方二维码了解更多：