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环磷酰胺增强达克替尼/多泽润在细胞瘤的作用

时间:2021-02-25 14:29 来源:康安途 作者:康安途出国看病

  颅内植入细胞可破坏血脑屏障,尽管在给予药物之前有足够的时间使手术伤口愈合,但手术过程仍然有可能促进达克替尼(多泽润)进入肿瘤。为了研究达克替尼是否能够穿越完整的血脑肿瘤屏障,我们使用了SMO小鼠,该小鼠由于在小鼠小脑中过度表达激活的平滑肌(SMOA1)而自发发展成髓母细胞瘤。与异种移植物表现出一致的EGFR表达水平的颅内植入物模型不同,未经处理的SMO小鼠之间的磷酸化Egfr的量差异显着,这使得很难通过免疫组化方法确定达克替尼对Egfr活性的影响。

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  取而代之的是,发现多只动物的肿瘤中的总ErbB4表达更为一致,因此,确定了每种SMO髓母细胞瘤的磷酸化ErbB4与总ErbB4的比率,以评估达克替尼渗透脑肿瘤并抑制其作用的能力。受体活性。药物治疗后24小时收获组织。数据显示,尽管在用30或50 mg / kg达可替尼治疗的SMO髓母细胞瘤中ErbB4磷酸化(Y984)似乎减少)。单独用达科替尼治疗的髓母细胞瘤肿瘤和胶质母细胞瘤(U87MG)在生存结果和受体抑制上的差异增加了在这些不同肿瘤类型中血肿瘤屏障不同的可能性。

  达克替尼减少体内ERBB4的磷酸化,但在体外拮抗传统的髓母细胞瘤化疗。用赋形剂,达克替尼(指示剂量)或达克替尼和环磷酰胺的组合(CPA,150mg / kg)治疗携带成神经母细胞瘤的SMO小鼠。对肿瘤进行磷酸化或总ErbB4染色,使用ImageJ确定染色强度,并测定磷酸化:总ErbB4的比例。显示的是平均值±SEM,每组n = 5只小鼠。使用学生t检验比较各组。显示了组合指数(CI)值与影响因子(Fa)的值,其中虚线上方或下方的值分别表示拮抗作用或协同作用。显示了平均CI±标准偏差。实心圆,空心正方形和空心三角形表示重复实验。

  我们假设通过共同使用常用于髓母细胞瘤临床治疗的化学治疗药物,可以使达莫替尼对髓母细胞瘤的血液肿瘤屏障更具渗透性。因此,将SMO小鼠用30或50 mg / kg达科替尼与150 mg / kg环磷酰胺(CPA)组合治疗。在这两种组合处理的组,在磷酸化的ErbB4水平显著相比减少媒介物处理的小鼠中观察到。

  这些数据表明,尽管达克替尼单独使用时可能无法以足够的水平穿过完整的血肿瘤屏障以有效抑制ErbB受体信号传导,但由于物理破坏(例如颅内植入或开颅手术)或通过物理破坏而破坏了屏障化学疗法(例如环磷酰胺)引起的通透性增加似乎促进了药物渗透到脑肿瘤中。鉴于这些发现,我们研究了达可替尼和环磷酰胺的组合在体外和体内对髓母细胞瘤细胞是否有效。在儿科癌症新疗法的临床前评估中,这尤其令人感兴趣,因为在儿科临床试验中,新药经常与现有的化学治疗药物结合进行评估。现在达克替尼的价格是多少?更多详情可咨询下方微信。

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(责任编辑:康安途海外就医)

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